随着女性年龄增加,卵巢功能逐渐下降,且子宫肌瘤、瘢痕子宫、盆腔炎症等发生率显著增加,不孕症的发生率逐渐增加。
中国医师协会生殖医学专业委员会组织生殖内分泌及ART专家编写了本“高龄女性不孕诊治指南”,希望本指南可以规范我国高龄不孕女性患者的诊治流程。对于高龄女性妇产科及内外科合并症发生率高的状况,针对不同合并症状况探讨了相应的诊疗规范。最后,综合各方面情况制定了高龄女性不孕症的助孕策略,为高龄不孕女性的诊治提供依据和指导。
▍高龄女性的生育定义
目前对女性晚生育年龄的界定(高龄生育)尚存争议,随着女性年龄增加,临床妊娠率逐渐下降,尤其是高龄女性妊娠率急剧下降,且发生自然流产的风险随其年龄增长而增加。比较公认的是按照高龄产妇来定义高龄生育,即女性35周岁分娩,其中包括了母亲的健康风险和生育畸形儿的风险增加。
▍高龄女性生育特点
年龄是引起高龄妇女生育力下降的重要因素。女性年龄可以作为一个独立的因素,影响最终的妊娠结局。
随着年龄的增加,多脏器功能趋于衰老,罹患内科疾病的风险进行性增加,高血压、糖尿病、血栓性疾病等慢性疾病均可影响妊娠后母婴的安危。
高危妊娠是指可能危害母婴健康或导致围产期预后不良的妊娠。35岁的高龄女性,发生高危妊娠的风险高于年轻女性,而且一旦发生病情更为凶险。因此,高龄女性一定要注重孕前检查、孕前保健、早期识别、积极处理,使高危妊娠转化为低危妊娠,改善母婴预后。
▍高龄女性生育力评估内容
主要包括卵巢储备功能的评估,此外还包括子宫、输卵管和全身性疾病的评估。
目前临床上常用的卵巢储备功能评估的指标:①年龄;②基础性激素及细胞因子水平测定;③影像学指标:超声检查卵巢大小、基础窦卵泡数目和卵巢基质血流等;④卵巢刺激试验。前三项为卵巢的被动性检查方法(静态评估),卵巢刺激试验为诱发性检测方法(动态评估)。
▍高龄女性生育力评估指标解读
年龄是评估女性生育力最重要的指标。高龄女性生育力下降主要与卵母细胞数量减少、质量下降有关。因此,需要借助其他指标准确评估卵巢储备功能。
1.基础性激素检测:包括基础卵泡刺激素(FSH)、*体生成素(LH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、催乳素(PRL),一般在月经第2~4日进行抽血检测。
基础FSH(bFSH)随年龄的增长而升高,通常认为bFSH水平≤10IU/L,提示卵巢储备功能正常;连续2个周期bFSH水平超过10~15IU/L,预示卵巢功能不良;bFSH值连续2个周期20~40IU/L提示卵巢功能衰竭隐匿期;bFSH值连续2个周期40IU/L,提示卵巢功能衰竭。
一般认为FSH/LH比值3时提示卵巢储备功能及反应性下降,周期取消率增加。
bE2水平在生育力下降早期保持正常或轻度升高,随着年龄增加、卵巢功能衰退,终末期E2水平逐渐下降。当bEng/L,无论年龄和FSH如何,均提示卵泡发育过快和卵巢储备功能下降。bEng/L时,进行IVF会出现因卵巢低反应或无反应而造成的周期取消率升高,临床妊娠率下降。
2.血清抗苗勒管激素(AMH)检测:AMH随年龄增加而下降,至绝经前和绝经期不能测及,是预测卵巢储备功能的标志物。AMH是反映卵巢储备更好的标志物,且在月经周期任何时间都能检测到。
3.抑制素B(INH-B):高龄妇女其血清FSH可能正常,但其INH-B水平已降低,故INH-B是比FSH更敏感的反映卵巢储备功能的标志物。随年龄增加,INH-B的释放逐渐降低,从而减少对FSH释放的负反馈调节,导致FSH逐渐升高,INH-B与FSH呈负相关。
4.影像学指标:
窦卵泡数目(AFC)是阴道超声下检测到的直径10mm的小卵泡数目,AFC与年龄呈负相关,早卵泡期评价准确性更高;目前以AFC5个作为预示卵巢储备降低的标准。
卵巢体积大小与卵巢内窦卵泡数目有关,卵巢的正常体积约为4.0~6.0cm3,卵巢体积明显减小者卵巢储备功能下降。卵巢体积3cm3,提示卵巢反应性好;卵巢体积3cm3提示卵巢储备功能下降。
平均卵巢直径(MOD)系任一侧卵巢2个相互垂直平面最大径线的均值,因为测量方法简单易行,可替代卵巢体积的测量,以20mm作为MOD的界值,MOD20mm预示IVF治疗结局较差。
卵巢基质内动脉收缩期血流速度峰值(PSV):PSV低提示卵巢储备功能下降。卵巢基质血流速度可能与运送到刺激卵泡生长的靶细胞的促性腺激素(Gn)有关。
5.刺激试验:
氯米芬刺激试验(clomiphenecitratechallengetest,CCCT):检测氯米芬(CC)刺激后卵巢的反应能力。进行CCCT时第10日FSH水平升高可以预测低获卵数和低获卵质量,但并不能有效预测妊娠率,对预测其IVF结局的价值有限。
促性腺激素释放激素激动剂(GnRHagonist,GnRH-a)刺激试验(GnRH-astimulationtest,GAST):GAST能够很好地预测正常月经周期妇女的卵巢低反应性,其准确性与基础AFC(bAFC)相当。
Gn刺激试验:包括外源性FSH卵巢储备能力试验(exogenousFSHovarianreservetest,EFORT)和绝经后促性腺素(hMG)刺激试验,机制与GAST类似,是临床使用较久的卵巢功能检测试验。
目前认为GAST和EFORT的预测价值有限,可以摒弃,临床已少应用。
▍孕前准备
对于计划妊娠的高龄女性,在准备妊娠前至少3个月对健康状况进行检查、调整,并根据计划妊娠夫妇的个体情况,接受孕前健康教育与指导,主要内容包括饮食结构及生活方式调整、补充叶酸、基础疾病处理、改变不良生活习惯、远离不良理化刺激、采用合理避孕方式、疫苗接种(受孕前3个月内及孕期禁止接种,免疫用类*素、灭活疫苗应谨慎接种)。
▍咨询内容与风险评估
根据孕前健康检查结果,对所获得的夫妻双方所有资料进行综合分析,评估高龄女性可能存在的遗传、身体健康状况和环境等方面的危险因素,并综合评估风险程度,提出个性化医学指导意见,供计划妊娠夫妇知情选择。
1.健康状况检查:通过咨询和医学检查,了解准备妊娠夫妇及双方家庭成员的健康状况,针对存在的可能影响生育的健康问题提出建议,并了解与生育有关的用药史、疾病史、家族史、婚育史、生活方式、营养状况等一般情况。
2.孕前医学检查:
一般检查:包括体格检查和辅助检查,在孕前咨询过程中了解有其他高危因素存在时,应进行针对性检查并提出具体检查项目,40岁的女性建议在妊娠前行乳腺钼靶摄片排查乳腺病变,同时建议男方完成HBsAg、梅*螺旋体、HIV筛查等病原微生物学检测。
生育力评估:高龄女性在常规孕前体检的基础上需针对性开展生育力评估检查。卵巢储备功能评估主要包括基础性激素测定、AFC、AMH测定等。
遗传学检测:既往有不良妊娠结局、有遗传性患儿出生、或有遗传性疾病家族史的夫妇,建议双方均接受相应的遗传学咨询及细胞遗传学或分子遗传学检测。
3.咨询内容与风险评估:女性年龄35岁,自然受孕能力下降,一个自然年内的累计受孕率大约为75%,40岁后下降更为迅速,仅为35岁时生育力的一半。
高龄女性子代遗传学特征及评估、咨询
▍孕前咨询与风险评估
在对高龄女性开展生育咨询时,应强调3个增高的风险(不孕率增加、流产率增加、畸形儿风险增加),同时还应该告知加强三查,即孕前检查,胚胎植入前遗传学检查及产前检查。
对于高龄妇女生育,遗传咨询和指导要贯穿于生育的全过程,结合上述产前诊断方法为高龄妇女生育风险评估提供科学的指导。
▍高龄女性合并循环系统疾病
1.高血压病:原发性高血压是以体循环动脉压升高为主要临床表现的心血管综合征,简称为高血压。原发性高血压妇女在孕前必须得到专科医生的恰当治疗并详细了解妊娠及分娩的相关并发症风险,尤其是年龄≥35岁的备孕妇女更需要从生活方式及安全用药等方面全面评估全身健康状况。
对高危因素的评估:妊娠高血压相关的高危因素包括:
备孕妇女年龄≥40岁;
有子痫前期病史或子痫前期家族史(母亲或姐妹);
抗磷脂抗体阳性;
高血压、慢性肾炎、糖尿病;
备孕时BMI≥35kg/m2;
首次妊娠、采用ART助孕增加多胎妊娠风险者或距上次妊娠间隔时间≥10年等。
对高危人群可能有效的预防措施:
适度锻炼;
合理饮食:不推荐严格限制盐的摄入;
补钙:低钙饮食(摄入量mg/d),建议补钙,摄入至少1g/d;
阿司匹林抗凝治疗:高凝倾向者建议孕前或孕后每日睡前口服低剂量阿司匹林(25~75mg/d)直至分娩;
血压控制:孕前建议收缩压mmHg(17.3kPa)和舒张压80mmHg(10.7kPa)。
降压药使用的建议:
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)及噻嗪类利尿剂均增加胎儿畸形及新生儿并发症发生风险,孕前应停止使用以上药物,若发现妊娠,则应在发现妊娠后立即停服以上药物。
a受体拮抗剂、b受体拮抗剂、Ca2+通道拮抗剂等其他类型的降压药,目前无足够证据证明其可增加先天畸形发生风险。
2.心脏疾病:年龄增加使得循环系统功能减退,高龄妇女合并心脏疾病者妊娠期、分娩期及产褥期均可能因心脏负担加重而诱发心力衰竭,是孕产妇死亡的重要原因之一。妊娠合并心脏病在我国的发病率约为1%,在孕、产妇死因顺位中高居第2位,位居非直接产科死因的首位。
孕前评估及处理的建议:不宜妊娠的心脏病患者一旦妊娠,或妊娠后心功能恶化者,流产、早产、死胎、胎儿生长受限、胎儿窘迫及新生儿窒息的发生率均明显增高。因此,心脏病患者孕前咨询十分必要。
▍高龄女性合并血液系统疾病
1.贫血:贫血孕期会加重,因为妊娠会降低体内铁贮存,妊娠期间由于血液稀释的影响导致生理性贫血。
缺铁性贫血:血红蛋白(Hb)60g/L者,可口服铁剂,不能口服者肌肉注射铁剂治疗。铁剂治疗有效者,为预防复发,必须补足贮存铁,至少持续服用铁剂治疗3~6个月。当Hb60g/L者,应输血治疗。
巨幼红细胞性贫血:Hb60g/L者,可口服叶酸及维生素B12治疗。当Hb60g/L者,应输血治疗。
再生障碍性贫血:需血液科专科治疗。
2.特发性血小板减少性紫癜(ITP):ITP其自身免疫机制是血小板破坏过多,以外周血血小板数目持续减少为特征的自身免疫性疾病的临床综合征;本病女性多见且不影响生育。妊娠期容易复发,提示雌激素可能参与ITP的发病。由于ITP孕妇体内血小板降低,对妊娠的影响主要是出血问题,尤其是血小板低于50×/L的孕妇。ITP妊娠时,自然流产率较正常妊娠高2倍。
▍高龄女性合并内分泌系统疾病
1.糖尿病:糖尿病易导致孕早期自然流产发生率增加,达15%~30%;易并发妊娠期高血压疾病,为正常妇女的3~5倍;易合并感染,以泌尿系感染最为常见;易导致羊水过多,其发生率较非糖尿病孕妇多10倍;易导致巨大儿,致难产、产道损伤、手术产的几率增加。
2.甲状腺功能亢进:临床型甲状腺功能亢进是指血清促甲状腺激素(TSH)水平异常降低伴随游离甲状腺素(T4)异常升高,且有临床症状者。轻度或经治疗能控制的甲状腺功能亢进,通常对妊娠影响不大;重度或未经系统治疗的甲状腺功能亢进,容易引起流产、早产和胎儿生长受限。可用抗甲状腺功能亢进药物治疗,丙基硫氧嘧啶(PTU)、甲硫咪唑,严禁用I治疗。
3.甲状腺功能减退:临床型甲状腺功能减退是指异常的血清TSH水平的升高,伴随异常的低水平T4和临床症状。SCH对妊娠结局的影响尚不清楚,可能增加早产或胎盘早剥的风险。临床甲状腺功能减退及SCH可影响胎儿智力发育,导致出生后智力低下。已患临床甲状腺功能减退妇女计划妊娠,需要将血清TSH控制到2.5mIU/L水平后妊娠。
▍高龄女性合并胆道系统疾病
妊娠与急性胆囊炎和胆石症具有相互影响,妊娠期胆囊生理的改变主要包括以下方面:
孕激素使得胆汁中胆固醇浓度增加,胆酸盐可溶性发生改变,利于胆固醇析出形成结晶;
孕激素使胆道平滑肌松弛,胆囊排空能力减弱,胆汁淤积至胆固醇沉积形成结石;
雌激素降低胆囊黏膜对钠的调节,使胆囊黏膜吸收水分能力下降,影响胆囊的浓缩功能。胆囊炎和胆结石可发生于妊娠的各个时期,但以妊娠晚期更多见;
妊娠期患者患急性胆囊炎有发生坏死,穿孔及形成胆汁性腹膜炎的倾向。发热及疼痛有引起胎儿窘迫及诱发宫缩引起流产及早产的危险;所以在备孕期间需要重视胆囊疾病的处理。
1.胆囊息肉样病变
胆囊息肉、胆囊腺肌增生症和胆囊腺瘤习惯上统称胆囊息肉样病变或又称为胆囊隆起性病变。少数胆囊息肉可发生癌变,且女性其胆石症与胆囊癌发病率较男性高。
2.胆石症
胆石症是指胆道系统,包括胆囊和胆管内发生结石的疾病。其临床表现取决于胆结石的部位,以及是否造成胆道梗阻和感染等因素。胆石症与妊娠关系:胆囊结石主要见于成人,发病率在40岁后随年龄增长,女性多于男性。
胆囊结石者切除胆囊的适应证:
胆囊结石反复发作引起临床症状;
嵌顿在胆囊颈部或胆囊管处的胆囊结石可导致急性胆囊炎,甚至胆囊坏疽穿孔;
慢性胆囊炎可使胆囊萎缩,胆囊无功能,长期炎症刺激还可导致胆囊癌;
结石充满胆囊,虽无明显临床症状,实际上胆囊已无功能。
3.胆道感染
急性胆囊炎是临床常见急腹症,女性居多,50岁之前发病为男性的3倍,50岁之后为1.5倍。
对于临床症状明显又伴有胆囊结石的慢性胆囊炎,应行胆囊切除术。对于无症状者,或腹痛可能由其他并存疾病如消化性溃疡、胃炎等引起者,手术治疗应慎重。
1.子宫肌瘤
2.高龄女性合并瘢痕子宫再次妊娠风险评估
3.子宫内膜息肉
4.宫颈上皮内瘤变(CIN)
5.高龄女性合并卵巢肿瘤
由于高龄女性生育存在诸多问题,因此高龄女性的生育策略就应该针对上述各点进行处理。
▍促排卵方案的应用
1.促性腺激素释放激素类似物(gonadotrophinreleasinghormoneanalogue,GnRHa)长方案
2.GnRHa短方案
3.促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRHantagonist,GnRH-A或GnRHant)方案
4.微刺激方案
5.自然周期
6.改良自然周期
7.*体期促排卵
8.全部胚胎冻存
▍加强助孕过程遗传学筛查
1.加强PGS
随着女性年龄的增加,胚胎染色体非整倍体的几率增加,导致流产率及生育异常儿几率增加。应用分子生物学检测技术,对高龄女性进行胚胎PGS或诊断(PGD),选择健康的胚胎进行移植,达到生育正常后代的目的。
2.加强产前诊断
孕妇高龄是产前诊断的直接指征,但高龄夫妇往往对来之不易的妊娠进行有创产前诊断顾虑重重,因此可推荐选择无创产前胎儿游离DNA检测(NIPT)。
3.卵巢功能衰竭女性的供卵策略
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