胆囊癌是一种高度恶性且预后极差的胆道系统恶性肿瘤，手术治疗是其唯一根治手段。但仅有30%-40%的胆道恶性肿瘤病例初诊时可接受手术治疗，大部分初诊时已处于疾病晚期，丧失手术治疗机会。对这些晚期患者，传统的治疗方式主要是化疗，但由于胆囊癌对放化疗敏感性差，因此无法手术的晚期患者预后很差。替雷利珠单抗作为新型PD-1抑制剂，给晚期胆囊癌患者带来了新的治疗希望。本期将分享1例经“替雷利珠单抗+仑伐替尼+替吉奥”转化治疗的胆囊癌并发局部肝脏和腹腔多发转移的病例。患者发现时已为胆囊癌晚期，无法进行手术治疗。经过替雷利珠单抗联合治疗后，病情进展得到明显控制，转移病灶消失，原发病灶获得了手术可能，替雷利珠单抗为患者及家属点燃了生命的曙光。（病例分享：陆文洁教授）
陆文洁
医学博士，年毕业于中国协和医科大学
浙江大医院普外科副主任医师
从事普外科工作十余年，擅长腹部外科常见及疑难疾病的外科诊治。长期专注胰腺外科临床工作与转化研究。主持和参与多项国家及省部级胰腺疾病相关自然基金项目。以第一作者、通讯作者发表胰腺肿瘤、胃癌相关SCI论文多篇。
基本情况一般资料：患者男性，62岁。
主诉：右腹部疼痛10余天
现病史：患者于年4月无明显诱因出现右腹部隐痛，查AFP15.81ng/ml（↑），CA.9U/ml（↑），腹部CT示胆囊占位。
既往史：糖尿病史4年，规律降糖治疗，血糖控制可；乙肝病史，规律恩替卡韦抗病*治疗。
个人史及家族史：无特殊。
ECOGPS评分：2-3分。
体格检查：精神软，消瘦貌，无*疸。腹膨隆，腹触诊韧；全腹轻度压痛，右上腹稍明显。
腹部CT（年4月7日）：考虑胆囊癌，腹膜、网膜、肠系膜转移；腹水；慢性胆囊炎，胆囊结石；肝VI段囊肿，如图1所示，左图提示胆囊肿瘤（直径约4cm，累及胆囊床周围肝组织），中间图提示腹腔积液；右图提示网膜水肿增厚，考虑网膜转移；
图1：年4月7日腹部CT影像
PET-CT（年4月9日）：胆囊底部及邻近肝脏软组织密度影糖代谢异常增高，网膜饼状增厚伴代谢增高，考虑胆囊癌，伴腹膜、网膜、肠系膜转移，腹盆腔积液，如图2所示。
图2：年4月9日全身PET-CT
诊断超声引导下肝脏穿刺病理学检查：（胆囊底部）肝组织中见腺癌浸润，考虑肝内转移性胆囊腺癌，如图3所示。
图3：年4月23日病理学检查
基因突变检测：所测样本的肿瘤突变负荷（TMB）低，数值为5.08mut/Mb；肿瘤样本MSI检测结果为微卫星稳定性（MSS），如图4所示。
图4：肿瘤基因突变检测
诊断：1.胆囊癌并发局部肝脏和腹腔多发转移分期IVBT3NxM1（AJCC）（基因型MSS，TMB低）；2.腹水；3.慢性乙型病*性肝炎；4.糖尿病。
治疗经过第一阶段治疗：免疫联合靶向治疗治疗方案：患者入院后首先予超声定位下腹腔穿刺置管引流腹水。因患者拒用化疗，予患者年4月25日起开始接受替雷利珠单抗mgQ3W+仑伐替尼8mgQD治疗，共5周期。
4周期后（年7月9日）疗效评价：PR（m-RECIST评分）
影像学评价：
腹部CT(年7月9日)：胆囊癌伴腹膜、网膜、肠系膜转移，腹水，较治疗前明显好转；余同前，如图5所示，左图提示胆囊肿瘤动脉血供不明显，胆囊床旁可见小结节转移，变化不明显，根据mRECIST评分为PR；右图提示网膜水肿明显缓解，腹水明显减少。
图5：年7月9日腹部CT影像
肝脏MRI(年8月5日)：如图6所示，左图及中间图DWI相提示胆囊底部弥散受限，胆囊旁肝内小结节；右图T2相见肝周少量腹水。
图6：年8月5日肝脏MRI影像
腹腔镜探查(年8月20日)：少量腹水，右侧结肠旁沟、双侧髂窝腹膜、盆底，胆囊床旁腹膜可见散在小白色结节。网膜、肠系膜轻度水肿，PCI评分10。
安全性评价：患者治疗期间耐受性良好，无明显主观不适及辅助检查异常。
第二阶段治疗：免疫、靶向联合化疗治疗方案：患者自我感觉良好，治疗意愿增强，决定加用联合化疗。年8月23日，予患者调整为替雷利珠单抗mgQ3W+仑伐替尼8mgQD+替吉奥40+60mgQDD1-14Q3W治疗。
4周期后疗效评价：CR
影像学评价：
肝脏MRI(年11月16日)：肝内病灶不明显，腹水基本吸收，如图7所示，左图提示胆囊弥散受限不明显，中图可见原胆囊床旁肝内病灶已不明显，右图提示肝周腹水已基本消失。
图7：年11月16日肝脏MRI影像
安全性评价：服用替吉奥阶段出现白细胞减低，最低为2.1×/L，未予特殊处理。
后期诊疗计划：再次腹腔镜探查及原发病灶切除准备。
病例总结本例患者以“右腹部疼痛”来诊，结合症状、体征及辅助检查结果，明确诊断为胆囊癌并发局部肝脏和腹腔多发转移IVB期T3NxM1（AJCC），ECOG评分2-3分，余同既往史。因肿瘤分期较晚伴远处转移，无法进行手术治疗，且患者拒绝化疗，故予患者一线进行免疫联合靶向治疗，并初步取得了较好的治疗效果（病灶明显缩小），为了进一步巩固治疗效果并争取局部治疗机会，5周期后予加用口服化疗，即调整为免疫、靶向及口服化疗的联合转化治疗方案。4周期后复查肝内病灶已不明显，也未再出现腹水，影像学评价达疗效CR。患者在治疗过程中的整体耐受性良好，无明显主观不良反应，除服用替吉奥阶段出现轻度白细胞减低外，未出现明显的辅助检查异常。截至发稿时，患者病情稳定，无进展生存期（PFS）超7个月，并有望进行腹腔探查及手术切除原发病灶的根治性治疗。
病例讨论胆囊癌是常见的胆道恶性肿瘤，起源于胆囊黏膜上皮细胞，发病率居消化道恶性肿瘤第6位，预后极差，5年生存率不足20％。[1]。与肝细胞癌生物学行为不同，胆道恶性肿瘤更易向胆管壁浸润并侵犯周围肝组织，侵犯周围血管、神经、淋巴组织。有文献报道，仅有30%-40%的胆道恶性肿瘤病例初诊时可接受手术治疗，大部分初诊时已处于疾病晚期，丧失手术治疗机会[2]。正如本例患者，病史仅10余天，就诊时即处于肿瘤晚期，出现多发转移，无法进行手术治疗。
多年来，化疗是国际范围内广泛认可的晚期胆囊癌一线治疗方式，但疗效也十分有限，亟待需求更好疗效的治疗手段。以免疫治疗、靶向治疗为主的新兴系统治疗模式的发展，为肿瘤患者带来了新的治疗生机，近年来在胆囊癌治疗中也有所突破，其中，PD-1/PD-L1抑制剂是胆囊癌免疫治疗的重点研究方向之一。
基础研究结果显示，PD-1被其特定配体PD-L1激活，会促进外周血T细胞凋亡，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸[3]。PD-1抑制剂通过封闭T淋巴细胞的PD-1，阻断PD-L1与PD-1在肿瘤细胞表面的结合，解除免疫抑制作用,从而使T淋巴细胞攻击肿瘤细胞，发挥抗肿瘤免疫功能[4]。
为了更好地认识胆囊癌发生机制并寻找新的治疗靶点，近年来开展了多项胆囊癌分子生物学领域的研究，并发现非编码RNA在胆囊癌的发生、发展中起着重要作用[5-7]，二代测序和生物信息学分析已经在胆囊癌患者的各种基因中发现了包括EGFR、ERBB2/ERBB3突变在内的[8]诸多因突变通路，其中ERBB2/ERBB3突变能够刺激PD-L1在胆囊癌细胞中的表达，从而导致针对胆囊癌肿瘤细胞的T细胞免疫抑制[9]。另有研究发现，裂解以装载胆囊癌细胞系提取物的树突状细胞能够强烈诱导CD4+和CD8+T细胞的活化[10]。基于以上重要发现，以EGFR和PD-1和PD-L1为靶点的药物可能对胆囊癌治疗有效。而两者的联合有望更好地发挥抗肿瘤治疗效果。
在胆囊癌的免疫治疗研究中，一项在我国进行的纳入了胆管癌和胆囊癌患者的研究中发现，接受GEMOX化疗联合PD-1抑制剂治疗2个月后，12例获得部分缓解（PR），12例疾病稳定（SD），只有2例患者出现了疾病进展（PD）[11]。在另一项纳入[12]了60例不可切除或复发胆道癌患者的一期临床研究中（胆囊癌占33%），85%的患者微卫星稳定（MSS），在吉西他滨联合顺铂化疗基础上联合PD-1抑制剂治疗，与PD-1抑制剂单药治疗相比，患者的mPFS明显延长（15.4个月vs5.2个月），提示免疫联合化疗在胆囊癌治疗中具有广阔的应用前景。
纵观本病例诊治经过，自年4月发病至今仅8个月，诊断明确，历时不长，疗效确切。患者初诊时就已为晚期胆囊癌，伴有广泛转移，经替雷利珠单抗联合靶向的第一个阶段治疗后，原发及转移病灶均明显缩小；加用化疗后，更获得了可喜的疗效——病灶已不明显，影像学评价CR，截至发稿时，患者病情稳定，主诉症状得到明显缓解，实现了胆囊癌的转化治疗，获得进一步手术切除原发病灶的机会，未来有望得到肿瘤根治！
作为国产PD-1单抗，替雷利珠单抗对其Fc段进行了基因工程改造，最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合，从而消除了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）效应，避免了因活化T细胞耗竭而影响抗肿瘤疗效[13-15]。此外，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，与PD-L1的亲和力显著优于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，可彻底持久地阻断PD-1和PD-L1的结合[16-19]。替雷利珠单抗在本例患者的治疗中效果喜人，并且无明显不良反应，整体安全性良好。替雷利珠单抗在更多胆囊癌患者的治疗中效果值得期待。
参考文献
[1]张复波,等.胆囊癌发病机制及外科治疗的研究进展[J].临床肝胆病杂志,,34(5):-.
[2]SiricaAE,etal.Intrahepaticcholangiocarcinoma:continuingchallengesandtranslationaladvances[J].Hepatology,,69(4):-.
[3]OkazakiT,etal.PD-1andPD-1ligands:fromdiscoverytoclinicalapplication[J].IntImmunol,7,19(7):-.
[4]邹添添,等.肝癌免疫微环境与免疫治疗：研究进展与发展趋势.中国普通外科杂志,,7(29),-.
[5]ShenBY,etal.Radicalresectionofgallbladdercancer:coulditberobotic?[J].SurgEndosc,,26(11):?.
[6]MizusawaJ,etal.RandomizedphaseⅢstudyofgemcitabineplusS-1versusgemcitabinepluscisplatininadvancedbiliarytractcancer:JapanClinicalOncologyGroupStudy(JCOG,FUGA-BT)[J].JpnJClinOncol,,46(4):-.
[7]Ben-josefE,etal.SWOGS:aphaseⅡintergrouptrialofadjuvantcapecitabineandgemcitabinefollowedbyradiotherapyandconcurrentcapecitabineinextrahepaticcholangiocarcinomaandgallbladdercarcinoma[J].JClinOncol,,33(24):-.
[8]MiyazakiM,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofbiliarytractcancers:the2ndEnglishedition[J].JHepatobiliaryPancreaticSci,,22(4):-.
[9]FukutomiA,etal.Effectofbiliarydrainageonchemotherapyinpatientswithbiliarytractcancer:anexploratoryanalysisoftheBT22study[J].HPB(Oxford),,14(4):-.
[10]EdelineJ,etal.Gemcitabineandoxaliplatinchemotherapyorsurveillanceinresectedbiliarytractcancer(PRODIGE12-ACCORD18?UNICANCERGI):arandomizedphaseⅢStudy[J].JClinOncol,,37(8):-.
[11]ChenXF,etal.SHR-plusgemoxasfirstlinetreatmentinbiliarytractcancer:resultsfromasingle-armexploratorystudy[J].JClinOncol,,37(no15-suppl):.
[12]SunD,etal.Anti-PD-1therapy