病例提供：张赟翔
点评专家：陈秋生
摘要：
老年急性髓系白血病（AML）中位总生存（OS）为7～8个月。因全身脏器功能减退、免疫功能降低、原发性耐药比例高，且常伴有其他重要脏器疾病等，老年AML患者常无法耐受常规化疗。目前，包括阿扎胞苷（AZA）在内的去甲基化药物（HMA）已成为老年AML的一线用药，但HMA单药治疗老年AML仍存在缓解率低、缓解持续时间短的问题。体外研究证实去甲基化药物阿扎胞苷（AZA）和BCL-2抑制剂Venetoclax（VEN）有协同抗白血病作用。大型临床试验报道AZA+VEN治疗老年AML完全缓解（CR）率超过67％，中位总生存（OS）为17.5个月。该患者为高龄男性，诊断为AML（高危组），合并多种基础疾病，一般状态差。综合评估后，选用AZA+VEN方案治疗，1个疗程后达形态学无白血病状态（MLFS），后继续进行6疗程AZA+VEN治疗，治疗期间处于持续MLFS状态，耐受性好。EFS为12个月。该患者生存期达到老年中位OS，从AZA+VEN治疗获益。此例提示AZA联合VEN治疗老年AML疗效确切，可作为高龄耐受性差AML患者的治疗选择。
?临床资料?
基本情况
患者男性，75岁，因“反复发热3周”就诊。
既往史：前列腺增生、慢性胆囊炎伴胆囊结石、非*性弥漫性甲状腺肿病史、慢性支气管炎病史。
体格检查：神清，精神良好，皮肤黏膜未见瘀点瘀斑，浅表淋巴结未及肿大。心肺（-）。腹软，无压痛，无反跳痛。双下肢无浮肿。
综合老年评估结果：CCI0分，ADL分，ECOG3分。
初诊资料及治疗情况
血常规：WBC1.0×/L，HGBg/L，PLT12×/L。
外周血：白细胞形态未见明显异常。
生化：AST及ALT正常；γ-GTIU/L；Scr正常。
出凝血：APTT31.6s，PT14.4s，Fg4.9g/L。
骨髓涂片：骨髓增生明显活跃，粒红比倒置。髓片中原单+幼单细胞占28.5%。粒、巨二系增生减低，血小板散在少见。红系增生活跃，以中晚幼红为主，成熟红细胞大小及形态未见明异常。诊断AML-M5骨髓象。
流式细胞术：CD45dimSS低细胞约占13.6%。
LAIP：CD+CD34dimCD33-CD13stCD45dim。
染色体核型分析:46，XY。
基因检测：AML1-ETO、CBFβ-MYH11、MLL相关融合基因均为阴性。
基因突变：
诊断:
1、AML-M5高危组
2、前列腺增生
3、慢性胆囊炎
4、非*性弥漫性甲状腺肿
5、慢性支气管炎
治疗方案及疗效评价
-7-26开始予AZA+VEN方案治疗，
具体为：AZA75mg/m2d1-7，VENmgd1,mgd2,mgd3-28。
疗效评价：增生受抑，原单+幼单0.5%，
MRD：2.12%。
血象：WBC0.99×/L，HGB74g/L，PLT×/L。
疗效评估：MLFS。
后分别于-9-7、-10-10、-11-23、-12-22、-1-23、-2-21行第2-7疗程治疗。
C2：涂片—增生受抑，原单+幼单0.5%MRD—2.12%。
C5：涂片—增生偏低，原单+幼单2%MRD—0.%。
疗效评估：MLFS。
复发后治疗：-06-18
患者血常规：WBC1.65×/L，HGB86g/L，PLT45×/L。
外周血细胞分类：幼稚细胞45%。
骨髓涂片：增生减低，原单+幼单细胞占10.5%。
骨髓流式：异常细胞占16.04%，表型同初发。
染色体：正常核型。
骨髓基因见下表：
评估为形态学复发。
复发后给予AZA+VEN（AZA75mg/m2d1-7iH，VENmgd1-28PO）方案治疗。
患者于年9月死亡。
OS为15个月，EFS为12个月。
?专家点评?
AML是成人最常见的白血病类型，老年患者占比较大，约50%的新诊断患者年龄≥65岁。年龄被认为是AML患者主要的预后因素之一。国外文献报道老年AML中位OS为7.8个月，1年OS率为37.4%[1]。国内文献报道化疗组患者中位OS为7个月，最佳支持治疗组患者中位OS时间为3个月[2]。老年AML患者全身各器官功能明显减退，免疫功能降低，原发性耐药比例高，且常伴有其他重要脏器疾病，这些特点均可使化疗药物在体内代谢变慢，体内蓄积的药物浓度更高，导致无法耐受常规标准化疗，CR率低，预后差，因此需寻找低*、高效的治疗方法。
包括AZA在内的HMA属于表观遗传学调控药物，通过抑制DNA异常甲基化，诱导沉默的抑癌基因重新表达，促进白血病细胞分化与凋亡。标准化疗方案可使老年AML患者获得CR，但并未使其OS获益，而接受HMA治疗的患者OS显著延长，且*副作用低[3]。目前，HMA已成为老年AML患者，尤其是体能状态较差及不适合移植患者的一线用药。文献报道，AZA治疗老年AML可显著减少患者输血依赖，改善患者生活质量。目前，研究热点主要集中在以HMA为基础的联合治疗方案在这类患者中的疗效及安全性。
BCL-2在AML中高表达，并且与AML化疗耐受及预后相关。VEN是一种高选择性BCL-2抑制剂。体外研究显示VEN和AZA具有协同抗白血病作用。DiNardo等[4]开展的一项大型、多中心、非随机、开放型Ib期临床试验纳入例不适合移植的初治中高危老年AML患者（年龄65岁)，给予AZA/DAC联合VEN治疗。中位随访15.1个月，CR或血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）率为67％，中位CR/CRi持续时间为11.3个月，中位OS为17.5个月。亚组分析显示，细胞遗传学中危和高危组患者的CR/CRi为74%和60%，中位CR/CRi持续时间为12.9月和6.7月。伴有TP53、IDH1/2和FLT3突变患者的CR/CRi率分别为47%，71%和72%。HMA联合VEN治疗的最常见不良反应是血小板减少、粒缺伴发热和粒细胞减少，非血液学不良反应少。因此，VEN联合HMA治疗老年AML是安全有效的，联合治疗中VEN的推荐剂量为mg。
该患者为高龄男性，根据细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学、分子生物学检查诊断为AML高危组，且合并前列腺增生、慢性胆囊炎、非*性弥漫性甲状腺肿和慢性支气管炎等多种基础疾病。起病表现为发热及咳嗽，一般状态差（综合老年评估CCI0分，ADL分，ECOG3分），化疗耐受性差。综合评估后，选用AZA+VEN方案治疗。患者治疗1个疗程后达到MLFS，后继续进行6疗程AZA+VEN治疗，治疗期间处于持续MLFS状态，患者未发生严重感染、输血依赖等并发症，耐受性好。该患者OS为15个月，EFS为12个月，从AZA+VEN治疗获益。此例提示AZA联合VEN治疗老年AML疗效确切，可作为高龄耐受性差AML患者的治疗选择，值得临床推广。
参考文献
1.ShermanAE,MotyckovaG,FegaKR,etal.Geriatricassessmentinolderpatientswithacutemyeloidleukemia:aretrospectivestudyofassociatedtreatmentandout