中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)在大量循证医学信息的基础上，广泛征求多学科专家的建议，制定了本共识。
本共识涵盖抗菌药物PK/PD理论相关概念，常见感染性疾病、慢性器官功能不全及低蛋白血症患者抗菌药物PK/PD的特点与给药方案优化，重症感染、急性器官功能不全对抗菌药物PK/PD的影响与给药方案优化三大内容，本文仅就第二部分进行阐述。常见感染性疾病、慢性器官功能不全及低蛋白血症患者抗菌药物PK/PD的特点与给药方案优化一、细菌性下呼吸道感染
下呼吸道感染是指各种病原体引起的气管、支气管和肺实质感染，最常见的是由细菌与非典型病原体引起的CAP和医院获得性肺炎(hospital－acquiredpneumonia，HAP)。
(一)抗菌药物在下呼吸道组织的分布
了解常用抗菌药物在下呼吸道组织的分布，对于合理选择抗菌药物至关重要。大环内酯类、喹诺酮类、替加环素和利奈唑胺在呼吸道上皮衬液中的浓度高于血药浓度，见表8。
表8常用抗菌药物的肺泡上皮衬液浓度/血药浓度
ELF/血药浓度(%)
≥
50～
5～50
红霉素
哌拉西林
阿莫西林
克拉霉素
庆大霉素
头孢他啶
阿奇霉素
头孢地尼
环丙沙星
头孢匹罗
莫西沙星
美罗培南
左氧氟沙星
厄他培南
替加环素
万古霉素
利奈唑胺
头孢吡肟
喹诺酮类药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度高于血药浓度，而β－内酰胺类药物在支气管黏膜或分泌物中的浓度低于血药浓度的50%(表9)。
表9常用抗菌药物的支气管黏膜或分泌物浓度/血药浓度
支气管黏膜或分泌物浓度/血药浓度(%)
≥
10～50
10
环丙沙星
阿莫西林
头孢噻肟
莫西沙星
哌拉西林
左氧氟沙星
头孢地尼
头孢克肟
头孢他啶
头孢哌酮
亚胺培南
大环内酯类和喹诺酮类药物在肺泡巨噬细胞中的浓度高，而β－内酰胺类和氨基糖苷类等药物难以进入细胞内。常用抗菌药物的肺泡巨噬细胞浓度/血药浓度见表10。
表10常用抗菌药物的肺泡巨噬细胞浓度/血药浓度
抗菌药物
肺泡巨噬细胞中浓度/血药浓度(%)
阿莫西林
不可测
头孢地尼
不可测
庆大霉素
肺泡巨噬细胞中浓度与细胞外浓度比值为0.5～0.8
克拉霉素
≥
阿奇霉素
≥
环丙沙星
14～18
莫西沙星
17～70
左氧氟沙星
20
(二)优化给药方案的建议
1．按常见致病菌与耐药特点选择药物：
我国CAP常见致病菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金*色葡萄球菌、肺炎支原体和嗜肺*团菌等，其中肺炎链球菌和肺炎支原体对大环内酯类的耐药率较高。我国HAP常见病原体包括鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金*色葡萄球菌等，也有少量的非典型病原体和真菌。HAP中肠杆菌科细菌产ESBL的比例很高，近年来开始出现耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(carbapenem－resistantenterobacteriaceae，CRE)，且分离率逐年增加；而非发酵菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌)对碳青霉烯类的耐药率居高不下。
参考我国CAP和HAP病原学流行病学和体外药敏试验结果及中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(年版)，对常见致病原的抗感染药物选择推荐如下：
(1)肺炎链球菌：青霉素(MIC2mg/L)、第一二代头孢菌素；青霉素不敏感菌株可选用头孢曲松、头孢噻肟、喹诺酮类(包括左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星和新一代无氟喹诺酮奈诺沙星)，不推荐使用大环内酯类药物。
(2)肺炎支原体：推荐四环素类和喹诺酮类等药物。大环内酯类不推荐首选，如使用时应参照当地药敏试验结果。
(3)金*色葡萄球菌：甲氧西林敏感金*色葡萄球菌(methicillinsusceptiblestaphylococcusaureus，MSSA)可用头孢唑啉或苯唑西林等；MRSA可选用利奈唑胺、万古霉素及替考拉宁等药物。
(4)肠杆菌科细菌：不产ESBL的细菌首选第三代头孢菌素；产ESBL的细菌可选碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制剂合剂，或敏感的非典型β－内酰胺类药物(如拉氧头孢、氟氧头孢等)；CRE则选用以多黏菌素或替加环素为基础的联合用药，对碳青霉烯类低度耐药时(MIC为4～8mg/L)也可以碳青霉烯类为基础联合其他药物。
(5)鲍曼不动杆菌：通常需要选用下列药物联合治疗，如舒巴坦(或头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦)、喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)、阿米卡星、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、比阿培南)、多黏菌素类及替加环素。
(6)铜绿假单胞菌：抗假单胞菌属β－内酰胺类联合氨基糖苷类、抗铜绿假单胞菌喹诺酮类或多黏菌素类。
2．选择肺组织分布浓度较高的抗菌药物：
治疗*团菌、支原体和衣原体等非典型病原体感染时，可选用大环内酯类、喹诺酮类或四环素类。需要覆盖MRSA且万古霉素MIC≥1mg/L时，推荐选用利奈唑胺。而达托霉素在肺部易被肺泡表面活性物质灭活，不能用于肺部感染的治疗。
3．根据抗菌药物PK/PD的特点优化给药方案：
根据抗菌药物在肺组织分布和PK/PD特点调整用药方案，提高达标率，可增强疗效。如XDR革兰阴性菌感染推荐应用碳青霉烯类与其他抗菌药物联合治疗时，对碳青霉烯类不敏感的菌株，可通过使用充分的剂量或延长静脉滴注时间(亚胺培南2～3h，美罗培南3～4h)增加%TMIC。
当应用替加环素治疗HAP时(MIC1mg/L)，推荐首剂mg，然后mg，1次/12h；一项国际多中心随机双盲试验结果显示，HAP/VAP患者替加环素高剂量组(mg，1次/12h)的疗效明显高于中剂量组(75mg)和亚胺培南组。
另一项研究结果显示，当致病菌MIC为0.5～1.0mg/L时，随着替加环素剂量的增加，累积响应百分率(CFR)随之增加，高剂量组(mg，1次/12h)的CFR为89.86%，而低剂量(50mg，1次/12h)组为61.62%。
4．雾化吸入抗菌药物的必要性与给药方案优化：
当肺部感染是由XDR或全耐药(pan－drugresistanta，PDR)的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌等所致时，可在全身抗菌治疗的基础上联合吸入治疗，以增加肺组织局部浓度，提高疗效。
雾化吸入的抗菌药物多选择黏膜不吸收且局部组织浓度高的药物，目前采用的药物主要有氨基糖苷类(妥布霉素、阿米卡星)和多黏菌素E等。吸入抗菌药物的方案为：阿米卡星推荐mg，1次/12h，或25mg/kg，1次/d；妥布霉素mg，1次/12h。
稳定期支气管扩张患者的随机对照临床研究结果证实，吸入多黏菌素E(万IU/次，1次/12h，持续6个月)组较安慰剂组急性加重的间歇期显著延长，痰菌负荷呈时间依赖性降低。
建议：(1)应根据抗菌药物在肺组织分布和PK/PD特点调整用药方案，提高达标率。大环内酯类、喹诺酮类和利奈唑胺在呼吸道上皮衬液中浓度高，可同时参考致病原敏感性用于肺部感染，β－内酰胺类药物也是治疗呼吸道感染的常用药物，但在选用时应考虑到需要给予足够剂量，以达到合适的肺组织浓度；(2)XDR或PDR菌致严重肺部感染时，可全身用药配合吸入抗菌药物治疗。
二、细菌性脑膜炎与脑脓肿
CNS感染是各种病原体侵犯脑实质、被膜及血管等引起的急性或慢性感染。CNS感染按致病原可分为细菌性、病*性和真菌性。按部位可分为脑膜感染和脑实质感染。本节主要介绍细菌性脑膜炎和脑脓肿。
(一)抗菌药物在CNS组织的分布
抗感染药物在CNS的分布不仅取决于药物的相对分子质量、电荷、亲脂性、血浆蛋白结合率、血－脑屏障等，也与宿主自身因素有关。常见抗菌药物脑脊液/血药物浓度见表11。
表11常用抗菌药物的脑脊液/血药浓度
脑脊液/血药浓度(%)
脑脊液药物浓度微量或不可测
≥50
5～50
5
磺胺嘧啶
磺胺甲噁唑
亚胺培南c
苯唑西林
克林霉素
甲硝唑
甲氧苄啶
美罗培南
头孢唑林
红霉素
氟康唑
氨苄西林
帕尼培南
头孢西丁
克拉霉素
氟胞嘧啶
替卡西林a
左氧氟沙星
阿奇霉素
异烟肼
哌拉西林a
氧氟沙星
罗红霉素
吡嗪酰胺
青霉素Gb
环丙沙星
多黏菌素d
齐多夫啶
头孢吡肟
万古霉素
伊曲康唑
阿昔洛韦
头孢唑肟
利福平
两性霉素Bd
头孢他啶
乙胺丁醇
头孢噻肟
更昔洛韦
头孢曲松
氨基糖苷类
头孢呋辛
氨曲南
注：a尚不能达到对铜绿假单胞菌脑膜炎的治疗浓度；b高剂量时亦不能达到对青霉素高度耐药肺炎链球菌脑膜炎的治疗浓度；c亚胺培南易致惊厥等不良反应，慎用于CNS感染；d可鞘内注射的药物
(二)优化给药方案建议
1．按常见致病菌与耐药特点选药：
细菌性脑膜炎常见致病菌是脑膜炎双球菌、肺炎链球菌和葡萄球菌属等。脑脓肿常见致病菌有链球菌属、肠杆菌科细菌、金*色葡萄球菌等。对常见致病菌的抗感染药物选择推荐如下：
(1)脑膜炎双球菌：青霉素G，若为不敏感菌选用头孢曲松。
(2)肺炎链球菌：青霉素敏感肺炎链球菌(penicillinsensitivestreptococcuspneumoniae，PSSP，MIC≤0.06mg/L)选青霉素G，青霉素不敏感肺炎链球菌(penicillinnonsusceptiblestreptococcuspneumoniae，PNSSP)当青霉素MIC≥0.12mg/L、第三代头孢敏感且MIC1mg/L时可用头孢曲松或头孢噻肟；第三代头孢菌素不敏感(MIC≥1mg/L)者可用万古霉素。
(3)流感嗜血杆菌：不产β－内酰胺酶者用氨苄西林，产β－内酰胺酶者用第三代头孢菌素。
(4)葡萄球菌属：MSSA应用苯唑西林、头孢唑林，MRSA应用万古霉素。
(5)肠杆菌科细菌：非产ESBL菌选用第三代头孢菌素，如头孢曲松或单环类氨曲南等；产ESBL菌可选碳青霉烯类，如美罗培南等(亚胺培南因易产生惊厥一般不用于脑膜炎)。
(6)不动杆菌属：对碳青霉烯类敏感者应用美罗培南；碳青霉烯耐药者应用多黏菌素，并可脑室内给药。
(7)铜绿假单胞菌：头孢吡肟或美罗培南，替代药物为氨曲南或具有抗假单胞菌活性的喹诺酮类。
2．选择脑脊液浓度较高的抗菌药物：
第三四代头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素、利福平及异烟肼等药物的血－脑屏障穿透性较高，脑脊液中浓度较高(表11)，可参考病原菌的药敏试验结果选择上述药物单用或联合治疗。
3．根据抗菌药物PK/PD特点优化给药方案：
浓度依赖性药物治疗细菌性脑膜炎时可增加剂量，如阿米卡星15mg/kg，静脉滴注治疗敏感菌引起的细菌性脑膜炎；大剂量环丙沙星可用于铜绿假单胞菌脑膜炎成人患者，～1mg/d，分次静脉滴注，1次/8h或12h，也可同时联用氨基糖苷类药物。
时间依赖性的碳青霉烯类治疗细菌性脑膜炎时，可在给予充分剂量的基础上适当延长滴注时间以提高疗效，如美罗培南延长滴注时间至3h，可成功治疗耐药革兰阴性菌所致脑膜炎。
4．鞘内注射抗菌药物的必要性与给药方案优化：
当CNS感染全身给药疗效不佳时，可考虑鞘内给药，以发挥局部给药的优势。如万古霉素20mg，1次/d，脑室给药。两性霉素B静脉给药时脑脊液浓度极低，而鞘内给药时AUCCSF/AUCS高达%以上。
有学者系统评价了中国—年例隐球菌病，其中例为CNS隐球菌感染，两性霉素B鞘内给药的病死率明显低于非鞘内注射。MDR革兰阴性菌CNS感染应用多黏菌素鞘内注射安全有效。
在治疗MDR和XDR鲍曼不动杆菌引起的脑室炎和脑膜炎时，多黏菌素鞘内治疗(成人剂量为1.6～40mg，儿童剂量为0.16mg/kg，最大10mg)的83例患者，成功率为89%。抗菌药物脑室内给药的推荐方案见表12。
表12抗菌药物脑室内给药的推荐剂量及不良反应
抗菌药物
成人剂量
不良反应
庆大霉素
5(4～10)mg/24h
听力减退(暂时性)、癫痫发作、无菌性脑膜炎、脑脊液嗜酸粒细胞增多
妥布霉素
5(～10)mg/24h
类似庆大霉素
阿米卡星
30(5～50)mg/24h
听力减退(暂时性)
万古霉素
10～20mg/24h
听力丧失(暂时性)
多黏菌素E(3万IU＝1mgCBA)
25万IU/12～24h12.5万IU(2万～25万IU/24h)
脑膜炎症、高剂量时诱发癫痫发作、食欲减退、焦虑、嗜酸粒细胞增多、水肿、疼痛、蛋白尿
达托霉素
5～10mg/24～72h
发热
两性霉素B
0.1～0.5mg/24h
耳鸣、发热、颤抖、帕金森综合征
注：CBA为基于黏菌素的活性
建议：(1)第三四代头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素、利福平及异烟肼等药物脑脊液中浓度较高，可根据致病原的敏感性选择上述药物；(2)细菌性脑膜炎时，可通过增加剂量提高浓度依赖性药物的疗效，应用时间依赖性药物在给予充分剂量的基础上，可适当延长滴注时间，以提高疗效；(3)当CNS感染全身给药治疗效果不佳时，可考虑同时鞘内给药。
三、细菌性腹腔感染
细菌性腹腔感染是指各种细菌引起的腹腔内感染，包括原发性与继发性腹膜炎、腹腔内脓肿、腹膜透析相关腹膜炎等浆膜腔感染，阑尾炎、胆囊炎、胆管炎、急性胰腺炎、胰腺脓肿、肝脓肿、脾脓肿及胃肠道、肾脏等腹腔器官感染等。腹腔感染可分为社区获得性腹腔感染、医院获得性腹腔感染、复杂性及非复杂性腹腔感染。
(一)抗菌药物在腹腔组织的分布
青霉素类、头孢菌素类、β－内酰胺酶抑制剂合剂、喹诺酮类、碳青霉烯类、甲硝唑及万古霉素在腹水中浓度高(表13)。
表13抗菌药物在腹腔组织中的浓度
药物腹水浓度/血药浓度(%)
≥50
20～50
青霉素
替加环素
头孢呋辛
哌拉西林/他唑巴坦
亚胺培南
厄他培南
替卡西林/克拉维酸
美罗培南
氨曲南
头孢唑啉
环丙沙星
头孢吡肟
莫西沙星
头孢噻肟
甲硝唑
头孢他啶
万古霉素
头孢西丁
(二)优化给药方案建议
1．根据常见致病菌与耐药特点选药：
引起腹腔感染的病原菌多源于肠道，部分源自血行感染。腹腔感染通常为肠杆菌科细菌、肠球菌属和拟杆菌属等厌氧菌的混合感染。
我国以大肠埃希菌为代表的革兰阴性杆菌是腹腔感染最常见的病原菌，耐药性较高。除常见的需氧菌外，原则上所有治疗方案都应该覆盖腹腔感染的常见厌氧菌。对拟杆菌属等厌氧菌推荐使用甲硝唑等硝基咪唑类。
美国外科感染学会年最新修订的腹腔感染指南推荐根据临床风险因素、治疗结局和患者基础健康状况进行评估，将患者分为治疗失败或死亡高风险[符合脓*症和脓*症休克标准的腹腔感染患者；急性生理与慢性健康评分(acutephysiologyandchronichealthevaluation，APACHEⅡ评分)≥10；存在至少2项风险因素的弥漫性腹膜炎；感染源控制延迟或不足者等]和低风险，分别给予不同的药物推荐(表14，表15)。
表14腹腔感染经验性抗感染治疗的推荐药物
给药方式
社区获得性腹腔感染
低风险患者
高风险患者
单药
厄他培南、莫西沙星、头孢哌酮/舒巴坦
哌拉西林/他唑巴坦、多利培南、亚胺培南、美罗培南
联合
头孢噻肟或头孢曲松＋甲硝唑、环丙沙星＋甲硝唑
头孢吡肟＋甲硝唑、氨曲南＋甲硝唑＋万古霉素
医院获得性腹腔感染
经验性治疗
哌拉西林/他唑巴坦、多利培南、亚胺培南、美罗培南；或头孢吡肟＋甲硝唑；头孢他啶＋甲硝唑；氨曲南＋甲硝唑＋万古霉素
表15医院获得性腹腔感染目标性抗感染治疗的推荐药物
可能的致病原
推荐药物
备注
产ESBL肠杆菌科细菌
碳青霉烯类
产KPC酶肺炎克雷伯菌
碳青霉烯类＋氨基糖苷类、多黏菌素、替加环素、头孢他啶/阿维巴坦
MDR铜绿假单胞菌
氨基糖苷类＋多黏菌素或哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦
MRSA或MRSE
万古霉素、利奈唑胺，达托霉素
肠球菌属
氨苄西林、万古霉素
耐万古霉素的肠球菌属可选利奈唑胺或达托霉素
注：ESBL：超广谱β－内酰胺酶；KPC：碳青霉烯酶；MDR：多重耐药；MRSA：甲氧西林耐药的金*色葡萄球菌；MRSE：甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌
2．选择腹腔分布浓度较高的抗菌药物：
经验性治疗需覆盖大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌时，可选择哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸、头孢他啶等腹腔组织浓度高的药物。
美国外科感染学会年制定的指南推荐应用哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶＋甲硝唑作为成人和儿童治疗失败或死亡高风险患者的经验性治疗，低风险患者可单用替卡西林/克拉维酸。
(三)按抗菌药物PK/PD特点优化给药方案
腹腔感染时，应用时间依赖性药物，如头孢唑啉、头孢呋辛、替卡西林可通过增加给药频次提高药物浓度超过MIC的时间占给药间隔的百分率(%TMIC)而提高疗效。美国外科感染学会制定的指南推荐头孢唑啉1～2g，1次/8h；头孢呋辛1.5g，1次/8h。
治疗铜绿假单胞菌感染时，哌拉西林/他唑巴坦可增加每日给药次数，如3.g，1次/4h；或4.5g，1次/6h，并延长滴注时间，可增加%TMIC，从而增加疗效。浓度依赖性药物(如甲硝唑等)，增加单次给药剂量或日总剂量不变，减少给药次数，提高Cmax/MIC和AUC0～24/MIC。
年IDSA制定的腹腔感染指南中推荐浓度依赖性药物，如氨基糖苷类药物阿米卡星15～20mg/kg，静脉滴注，1次/24h；庆大霉素、妥布霉素5～7mg/kg，静脉滴注，1次/24h。
年美国外科感染学会指南则提出阿米卡星7.5mg/kg，静脉滴注，1次/8～12h；庆大霉素4～7mg/kg，静脉滴注，1次/24h；妥布霉素4～7mg/kg，静脉滴注，1次/24h。
建议：(1)青霉素类、头孢菌素类、β－内酰胺酶抑制剂合剂、莫西沙星、环丙沙星、碳青霉烯类、甲硝唑及万古霉素腹水中浓度高，适合应用于腹腔感染；(2)应用上述药物中的时间依赖性药物可通过增加给药频次，提高%TMIC而提高疗效；对于浓度依赖性药物可增加单次给药剂量或日总剂量不变，减少给药次数，提高Cmax/MIC和AUC0～24/MIC，提高临床疗效。
四、细菌性血流感染
血流感染是致病菌侵入血液中生长繁殖并释放*性物质和代谢产物而引起的急性感染性疾病，包括菌血症和脓*症。血流感染根据发病场所可医院获得性，根据有否原发疾病分为原发性和继发性。
(一)抗菌药物在血流中的分布
常用抗菌药物在血流中的分布情况，可综合药物Vd和PB考量，当药物Vd越小，PB越高，表示药物向组织渗透较慢，血液浓度高，停留时间久，对血流感染效果越佳。
Vd较高的药物有喹诺酮类和大环内酯类；Vd居中的有甲硝唑、多西环素和利奈唑胺；Vd较低的有青霉素类、头孢菌素类、β－内酰胺酶抑制剂合剂、碳青霉烯类、万古霉素及达托霉素等。
PB高的药物有苯唑西林、头孢哌酮、头孢唑啉、头孢曲松、多西环素、替考拉宁及达托霉素；PB居中的有替卡西林和万古霉素；PB较低的为部分青霉素类、头孢菌素类、β－内酰胺酶抑制剂合剂、碳青霉烯类、喹诺酮类、甲硝唑及利奈唑胺。
综合Vd和PB考量，苯唑西林、替卡西林、头孢唑啉、头孢曲松、达托霉素及万古霉素的血药浓度较高，在血浆中停留时间较久，对血流感染疗效较佳。
(二)优化给药方案的建议
1．根据常见致病菌与耐药特点选药：
在我国，血流感染最常见的临床分离细菌依次为葡萄球菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、肠球菌属和铜绿假单胞菌等。近年来，血流感染病原菌中革兰阳性球菌有逐年上升的趋势，其变迁与广谱抗革兰阴性杆菌药物的广泛应用以及留置导管增多等因素有关。葡萄球菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌等菌属的耐药率不断上升，MDR与XDR，甚至PDR菌也有出现。
对常见致病原的抗感染药物推荐如下：(1)金*色葡萄球菌：MSSA应用苯唑西林或头孢唑林；MRSA应用万古霉素、达托霉素和替考拉宁。当MRSA对万古霉素MIC2mg/L时，宜选用达托霉素。(2)凝固酶阴性葡萄球菌：甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(methicillinsusceptiblecoagulasenegativestaphylococcus，MSCNS)可选苯唑西林；甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)可选择万古霉素、替考拉宁或达托霉素。(3)肠球菌属：青霉素敏感菌株可选用氨苄西林，耐青霉素但对万古霉素敏感菌株可选择万古霉素，耐万古霉素菌株选择达托霉素或利奈唑胺。(4)铜绿假单胞菌：具有抗假单胞菌属活性的第三四代头孢菌素类、碳青霉烯类或哌拉西林/他唑巴坦，联合氨基糖苷类或具有抗假单胞菌属活性的喹诺酮类。(5)肠杆菌科细菌：不产ESBL的细菌首选第三代头孢菌素；产ESBL的细菌可选碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制剂合剂，或敏感的非典型β－内酰胺类药物(如拉氧头孢、氟氧头孢等)；CRE则选用以多黏菌素或替加环素为基础的联合用药，对碳青霉烯类低度耐药时(MIC为4～8mg/L)也可联用碳青霉烯类。(6)不动杆菌属：常需联合应用舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦、碳青霉烯类(MIC为4～8mg/L)、多黏菌素、替加环素或多西环素等。
2．选择血流分布浓度较高的抗菌药物：
根据病原菌的敏感性选择相应血药浓度高的药物，如为革兰阳性菌可选择苯唑西林、头孢唑啉、头孢曲松、万古霉素、替考拉宁或达托霉素等；如为革兰阴性杆菌，可选择血药浓度较高的第三代头孢菌素中的头孢曲松、头孢哌酮或碳青霉烯类。利奈唑胺血浓度低，仅适用于肺炎引起的菌血症或万古霉素耐药菌所致的菌血症。
3．根据抗菌药物PK/PD特点优化给药方案：
血流感染时，浓度依赖性药物要增加单次给药剂量，时间依赖性药物在给予充分剂量的基础上增加给药频次或延长滴注时间。
如达托霉素为浓度依赖性药物，增加单次给药剂量有助于提高血药Cmax和AUC，优化疗效。
IDSA关于MRSA感染治疗的临床实践指南建议，对于持续性MRSA菌血症和万古霉素治疗失败的患者，如果药敏试验结果提示对达托霉素敏感，应采用高剂量(10mg·kg－1·d－1)联合其他敏感的抗菌药物如庆大霉素、利奈唑胺、磺胺甲唑/甲氧苄啶或β－内酰胺类治疗。
一项大型、多中心、回顾性研究结果显示，复杂性革兰阳性球菌感染的患者达托霉素给药剂量≥8mg·kg－1·d－1，最高不超过10mg·kg－1·d－1时有效率较高，不良反应未随剂量升高而增加。治疗MSSA感染的苯唑西林及头孢唑啉均属于时间依赖性药物，推荐用法是增加给药频次，分别为2g，1次/4h和2g，1次/6h。
建议：(1)苯唑西林、替卡西林、头孢唑啉、头孢曲松、碳青霉烯类、万古霉素及达托霉素的血药浓度较高，在血浆中停留时间较久，适用于治疗血流感染；
(2)治疗血流感染时，应用浓度依赖性药物时应增加单次给药剂量，应用时间依赖性药物时，在给予充分剂量的基础上增加给药频次或延长滴注时间。MDR或XDR革兰阴性杆菌感染需要联合用药。
五、细菌性皮肤及皮肤软组织感染
细菌性皮肤及皮肤软组织感染(skinandsofttissueinfection，SSTI)主要是由化脓性致病菌侵犯表皮、真皮和皮下组织引起的感染性疾病，可分为非坏死性浅表感染和坏死性感染等。SSTI也医院获得性。
(一)抗菌药物在皮肤及皮肤软组织中的分布
抗菌药物在皮肤及皮肤软组织的渗透性主要通过皮肤疱液法和微量透析法进行分析。一般亲脂性抗菌药物常较亲水性抗菌药物有更高的皮肤及皮肤软组织渗透性，亲水性抗菌药物组织AUC与血浆AUC比值要低于亲脂性药物。
(二)优化给药方案的建议
1．根据常见致病菌与耐药特点选药：
社区获得性皮肤及皮肤软组织感染(