肝鳞状细胞癌和肝腺鳞癌绝大多数为转移癌，如鼻咽癌转移至肝脏。而原发性肝癌大多为肝细胞癌和胆管细胞癌，肝脏原发性鳞状细胞癌（PSCCL）极少见。该疾病可发病于任何年龄段，男性多见，但由于该疾病发病较少，缺乏大样本临床研究，至今仍缺乏有效的治疗方案。那到底是什么原因导致PSCCL的产生？现在临床有无合理有效的药物能够有效的治疗PSCCL患者？当今免疫治疗的大时代下，新兴的免疫治疗能否为原发性肝鳞癌带来临床获益呢？带着这些重重疑点，中国人民解放*联勤保障部队第医院肿瘤一科团队为您揭秘一例罕见原发性肝鳞癌真实案例。
起源之下
故事开始于一位64岁的W先生。W先生既往体健，也没有家族遗传病史。但吸烟至今30年，0.5包/日，偶有饮酒。
年12月下旬，W先生突然不明缘由的出现了上腹部胀痛，并且持续加重，但他决定继续观察一段时间。最终，年3月20日W医院就诊，经检查CEA、AFP正常。肝脏MRI显示，肝左右叶交界区巨大占位伴卫星灶，考虑恶性肿瘤伴肝内转移，肝门区及胰颈上方淋巴结转移瘤，肝脏及双肾多发囊肿。
这样的检查结果另W先生大吃一惊，他内心惶恐的决定立刻住院治疗，住院期间出现持续性寒战发热，在接受抗感染、护肝等治疗后，发热并无改善。
全面调查
于是，4月2日W先生转院至合肥解放*联勤保障部队第医院就诊，经CT检查示肝脏巨大占位。
4月2日CT检查肝脏占位穿刺活检显示，原发性抑或转移性鳞状细胞癌。如其它部位有原发灶，则为转移性鳞状细胞癌；如其它部位无原发灶，则符合肝脏原发性鳞状细胞癌。活检病理4月8日，肿瘤标志物等实验室检查示：鳞状细胞癌相关抗原（SCC）58.8ng/ml，CEA5.42ng/ml，AFP2.29ng/ml。免疫组化：本病例患者PD-L1表达（-）22C3。实验室检查4月10日，PET/CT示：1.肝左叶巨大软组织肿块影，FDG代谢不均匀异常增高，延迟显像代谢轻度升高，结合病理考虑肝癌。2.肝右前叶上段及肝左叶多发略低密度灶，纵隔内（右侧心膈角区）、肝门部、腹膜后（胰颈上方、肾动脉平面及腹主动脉旁）多发肿大淋巴结，FDG代谢不均匀明显及异常增高，延迟显像代谢明显升高，右侧髂骨体溶骨性骨质破坏，FDG代谢轻度增高；均考虑转移瘤可能大。3.双侧胸腔积液伴双肺下叶限制性肺不张。4.心包积液（少量）。5.慢性胆囊炎。6.腹腔及盆腔少量积液。4月10日PET/CT初步判决
1.肝脏原发性鳞状细胞癌cT2N1M1IV期
2.肝脓肿
疑点重重
原发性肝鳞癌？？？！！！
医生们看着这样罕见的检查的结果道：“肝脏没有鳞状上皮啊？”
TIPS
说到“肝鳞癌”就要从“炎症-癌症”转化学说谈起，肝脏原发性鳞状细胞癌（PSCCL）的诞生，可能与非寄生虫性肝囊肿和肝内胆管结石及其感染密切相关。原发性肝鳞状细胞癌常合并有胆管结石、肝硬化、肝囊肿或肿瘤内畸胎瘤，若合并慢性炎症或肝内结石，则更支持原发性鳞状细胞癌诊断。
病理特征
影像学表现
然而，前全球范围内的“肝鳞癌”患者均较为罕见，自从年第1例病例被报道以来，目前有70余例相似病例在国内外陆续被报道。同样由于病例样本量稀少，临床尚且没有统一的治疗原则。当前主要的治疗方式包括肝移植、手术切除、化疗、放疗、射频消融、TACE以及联合治疗，但整体预后很差，“肝鳞癌”也成为肿瘤领域最难治的癌症之一。
虽然手术治疗是肝鳞癌患者的主要治疗手段，但研究显示，接受根治性手术治疗患者的mOSvs非手术的mOS为17个月vs5个月,P=0.，这样的短暂生存期依旧不容乐观。
根治性手术与非手术治疗肝鳞癌的mOS
更令人遗憾的是，肝鳞癌合并多器官转移的患者面临着更为严峻的现状。目前报道的4例存在多器官转移的肝脏鳞癌患者，生存时间最短的仅为10天，最长的也仅有9个月。因为PSCCL的发病过程具有一定隐秘性和高度侵袭性，通常发现该疾病时往往已是晚期，因此预后极差。
着手翻案
“如此难以治疗的罕见肿瘤，又缺乏临床指南，到底哪种方案才能给W先生带来最大获益？”医生们陷入沉思。
在翻阅过海量文献资料后，医生们惊喜的发现一项在晚期罕见癌症患者中进行的帕博利珠单抗Ⅱ期研究显示：1.PD-L1阳性表达疗效一般更好；2.PD-L1阴性表达亦有相当部分见效，且维持时间长；3.临床获益率在38%-75%之间。此项研究提示，晚期患者值得一线大胆尝试使用PD-L1进行治疗。这样的消息宛如雪中送炭，在免疫新时代的背景下，PD-(L)1免疫抑制剂或许能够给W先生带来新的希望。PD-L1在不同癌种当中的整体缓解率PD-L1治疗期间的肿瘤测量动力学突发变故
PD-(L)1免疫抑制剂的相关研究给焦头烂额的医生们提供新的线索，但就在此时，W先生入院后突然出现了持续寒战发热，并一度出现感染性休克，无手术及放化疗指征，这让治疗再次陷入困境。
在紧急的讨论诊疗方案后，医生们根据药敏结果调整抗菌素治疗，积极控制感染。同时予以信迪利单抗免疫治疗（4-13、5-mg/次）+阿帕替尼mgqd。当前除了抗感染，控制肿瘤进展也势在必行！
经过2周期治疗后，W先生情况明显好转，偶有低热，精神改善，饮食一般，腹痛、腹胀减轻，大小便正常。
体温监测感染相关指标肿瘤标志物肝脏功能5月11日复查CT见双肺出现多发转移性病灶。经科室讨论，继续原方案治疗。期间出现胸背部2级免疫性相关性皮疹，予以对症处理后好转。副反应皮疹表现8月15日完成免疫联合治疗6周期。复查CT示：肝左叶占位最大横截面积较基线水平（mm×mm）相比缩小至（mm×mm），双肺转移性病灶消失。SCC降至3.3ng/ml，肝功能水平均恢复正常。目前ECOG改善至1，W先生恢复生活自理能力，目前PFS已达5.5月，后续情况随访中。治疗前后影像学检查对比尾声
经历了这番看似漫长却又争分夺秒的救治后，命悬一线的W先生终于重获了往日宁静的生活。中国人民解放*联勤保障部队第医院（原医院）肿瘤一科团队医生回忆道，“其实，W先生发病时也是晚期，除肝内巨大多发肿瘤外，伴随多发淋巴结转移及骨转移，且存在肝内肿瘤坏死区域感染，如果没有有效治疗则预期生存期极短。”好在经过医生团队积极讨论，根据罕见病理类型可能的分子生物学特点，大胆突破常规，予以免疫联合抗血管治疗，使肿瘤得到控制并退缩，感染痊愈，肝功能恢复，体力状态由卧床需他人照顾恢复至可生活自理，顺利出院。W先生的这一案例，是国内首例应用PD-1单抗免疫治疗成功救治的原发性肝脏鳞状细胞癌，不但使得W先生重获新生，也为这一类罕见恶性肿瘤患者的救治积累了宝贵的经验。
团队介绍
中国人民解放*联勤保障部队第医院
肿瘤一科团队
中国人民解放*联勤保障部队第医院（原医院）肿瘤一科是安徽省最早创建的肿瘤专科之一，成立于年，是安徽省临床重点专科。科室在吕东来主任的带领下，秉承“以患者为中心，以质量为核心”的宗旨，建立了以病种为中心的首席单病种医生责任制度，推进肿瘤亚专业细化工作，全方位提升肿瘤医疗诊治能力。这样一支高素质富有创新精神的团队，近年来科研成果丰硕，发表论文30余篇，其中SCI收录9篇，核心期刊和中华系列论文27篇，主编参编专著3本，主持省部级以上课题2项，参加国家自然科学基金3项。并被中华慈善总会、中国抗癌协会等指定为吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等多种肿瘤靶向药物的赠药审批定点单位。
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