脓*症(sepsis)是感染引起宿主反应失调,导致危及生命的器官功能损害的症候群,是一个高病死率的临床综合征。脓*症不仅严重威胁人类健康,也给医疗卫生带来了巨大的经济负担。有学者对-年间27个发达国家的成人脓*症发生率及病死率相关研究进行了荟萃分析,结果显示脓*症每年的发生率为/10万,而近10年间脓*症每年的发生率约为/10万,病死率约为17%;严重脓*症每年的发生率约为/10万,病死率约为26%。很多脓*症相关研究未纳入发展中国家的相关数据,有分析显示在发展中国家和欠发达国家脓*症发病率和病死率更高。
我国脓*症发病率研究绝大多数也是来自ICU住院患者。年的一项针对全国44所医院ICU的研究报告显示，ICU脓*症的发病率为20.6%。与发病情况相似,脓*症的病死率数据也多来自ICU患者。上文提到的ICU多中心研究中,脓*症患者病死率为35.5%。严重脓*症病死率高达50%及以上,该研究还发现符合Sepsis3.0和Sepsis2.0诊断标准的患者之间病死率差异无统计学意义。在澳大利亚和新西兰,严重脓*症的住院病死率为18.4%~35.0%;而在美国,脓*症的病死率(由ICD-9-CM定义)从年的27.8%降到了年的17.9%。
值得注意的是,我国相关研究中脓*症的病死率高于发达国家。一项基于人口的脓*症流行病学调查发现，年全国有例死于脓*症,占总病死率的12.6%。另一项对-年间的例严重脓*症患者单中心回顾性研究数据显示的病死率也高达36.6%。正确合理地应用抗菌药物是救治成功的关键一环,是降低病死率的主要因素之一,其他积极性辅助治疗,如液体复苏、免疫调理、营养支持治疗等措施也在一定程度上防止了脓*症进一步加重,发展成严重脓*症和脓*性休克。
鉴于脓*症有一定的发病率和较高的病死率,有关脓*症的诊断和治疗自年以来一直是急诊医学、重症医学、感染病学,甚至外科学等领域研究的热点话题。脓*症专家先后提出了脓*症诊断的1.0、2.0和3.0版本,也先后提出了诸如“拯救脓*症行动”、“早期目标导向治疗(earlygoal-directedtherapy,EGDT)”、“集束化治疗”等理念和“限制性通气”、“最佳PEEP”、“保护性肺通气”等方法。然而，20年过去了,脓*症的发生率和病死率并未明显降低。
基于急诊医学的专业特点，年5月,中国急诊专家提出开展“中国预防脓*症行动(PreventingSepsisCampaigninChina,PSCC)”,主张对脓*症要做到“早预防、早发现、早干预,降低脓*症的发生率和病死率”的“三早两降”方针,提出了“脓*症前状态”和脓*症“未病先防,既病防传”的防治理念。将预防脓*症发生和阻断脓*症进展作为行动的关键节点,把切断感染发展成为器官功能衰竭的中间环节,做好围脓*症期的感染控制、炎症调控、内皮细胞保护剂凝血调节作为切入点。
由于严重感染患者往往首诊于急诊科,故从急诊开始采取措施预防脓*症的发生不仅重要,而且可行,能够实现真正有效的EGDT。在文献检索中,我们发现，年1月,世界卫生组织针对脓*症也提出了“预防、诊断和临床处理一体化干预”的理念，并在年5月26日WHO例行会议上,与会专家达成一致意见：改善脓*症的预防和治疗。
急诊脓*症预防流程图1。
一、急性感染患者的识别感染性疾病是急诊科最常见疾病,是脓*症发生的前提。及时确定急性感染患者,并给予合理治疗是预防脓*症行动的第1个环节。由于感染性疾病表现的多样性,判断患者是否存在感染也成为急诊科医生的第一难题。
急性感染是指短时间内(72h)病原微生物导致机体组织、器官炎性改变的疾病,引起急性感染的病原体包括细菌、病*、真菌、支原体或衣原体、寄生虫等。急性感染的临床表现包括全身表现和局部表现。1、根据全身表现确定感染1.1体温变化诊断感染最重要的临床依据是患者的体温变化,特别是急性发热可占感染患者表现的90%以上。部分体弱或免疫力低下的患者可能缺少发热的表现,有些严重感染的患者出现低体温,也有些患者因在来院前服用退热药物或物理降温而造成体温正常的假象。系统炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)是脓*症发展的重要中间环节,也曾经是诊断脓*症的指标之一。在SIRS的诊断标准中,首位的指标就是体温变化。因此,任何体温升高或异常降低的患者,都应当考虑有急性感染的可能性。1.2白细胞变化
外周血白细胞变化是急性感染的第2个特征性变化,也有助于区别不同的感染。白细胞计数增高是急性细菌感染最具特异性的改变之一,分类检测时出现中性粒细胞增高或明显核左移,是支持急性细菌感染的有力证据。白细胞降低可见于病*感染以及部分特殊感染。
2、感染生化标志物
感染生化标志物是近年来发展起来的对感染判断有益的临床检测指标,能够帮助急诊医生快速判断感染的存在以及推断可能感染病原体的类型。目前常用的感染生化标志物包括血清C反应蛋白(CRP)、血清降钙素原(PCT)、IL-6和血清淀粉样蛋白(SAA)以及肝素结合蛋白(HBP)。
2.1CRP
CRP是一种急性时相反应蛋白,大多数感染可引发其浓度迅速上升,通常于感染后2h开始升高，24~48h达高峰。细菌感染时CRP升高显著,而病*感染时大都正常或轻微升高。因此，CRP通常作为鉴别细菌或病*感染的参考指标之一。但细菌感染界值尚不明确,有临床研究建议,可采用CRP为40mg/L作为细菌感染的界值，但也有人认为CRP20mg/L即考虑为细菌感染。CRP半衰期为18h,当感染得到控制后可在1~2d内快速下降。
2.2PCT
PCT是一种无激素活性的糖蛋白，PCT水平与细菌感染的严重程度呈正相关。当PCT为0.10~0.25ng/mL时,提示细菌感染的可能性不大，PCT为0.25~0.50ng/mL时,可能存在需要治疗的细菌感染,而PCT0.5ng/mL时，很可能存在需要治疗的细菌感染。多数专家建议将PCT为0.5ng/mL作为脓*症的诊断界值。
PCT在感染2~4h后迅速上升,12~48h达到峰值。PCT的特异度高,受到国内外众多指南共识推荐。在“新型冠状病*肺炎诊疗方案”中,多数患者的PCT是正常的,这说明PCT在病*感染中一般不升高,可以作为细菌感染的特异性标志物。
2.3IL-6
IL-6是由IL-1与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导产生的多效细胞因子,是一种多功能糖蛋白,其由个氨基酸组成,在炎症反应过程中起着核心调节功能,是关键的炎症反应因子递质。IL-6的检测值在细菌感染时明显升高,且与HBP、SAA等水平呈正相关,可作为感染评估和检测的常用指标,且其浓度与患者疾病的损伤程度一致。
此外，IL-6对于脓*症及病情严重程度的判定具有重要意义,有研究结果显示脓*症患者血清IL-6水平显著高于非脓*症患者,脓*性休克患者血清IL-6水平显著高于非脓*性休克患者。
2.4SAA
SAA是一种敏感的急性时相反应蛋白。当机体受到细菌、病*等刺激后产生一系列细胞因子,从而刺激肝脏细胞合成分泌大量的SAA进入血液,在5~6h内升高幅度达正常值的10~倍。因此，SAA可作为反映机体感染和炎症控制的敏感指标。
SAA水平不受性别和年龄影响,一般与CRP联合鉴别细菌和病*感染。当SAA和CRP同时升高,提示可能存在细菌感染；当SAA升高而CRP不升高,常提示病*感染。SAA半衰期约50min,当机体抗原清除后，SAA则能迅速降至正常水平。因此，SAA可作为反映机体感染和炎症控制的敏感指标。
2.5HBP
HBP是机体激活中性粒细胞嗜酸颗粒释放的一种蛋白分子。有研究显示,脓*症患者HBP在IL-6水平正常或轻度升高时即明显升高,且其诊断脓*症的准确率大于其他细胞因子,特别是在严重细菌感染的早期、快速诊断方面有重要价值。HBP作为一种急性时相蛋白,是评估脓*症患者疾病严重程度的有效生物标志物,在脓*性休克患者的早期诊断和疗效监测中更为重要。
3、根据局部症状和体征确定感染
有些患者,特别是老年患者或免疫力低下的患者,可能缺乏感染的全身性反应。对这类患者感染部位的特征性症状和体征能够帮助我们确定或怀疑感染存在的可能性,如:明确的咳嗽、咳脓痰提示呼吸道感染,急性意识改变或头痛提示中枢神经系统感染,尿频、尿急、尿痛及腰痛提示泌尿系统感染,腹痛、腹泻伴有脓血便提示腹腔或消化道感染等。
4、急性感染及疑似感染的确定
依据上述研究结果和临床经验,依如下表现可以考虑急性感染的存在:
①有急性(72h之内)发热或低体温;
②白细胞总数增高或降低;
③CRP、IL-6升高;
④PCT、SAA及HBP升高;
⑤有明确或可疑的感染部位。
确定感染:以上①~③项中有2项加④有明确结果,可以协助确定病原体类型,或加⑤有明确表现可以帮助确定感染部位。疑似感染:以上①~③项中有1项加④无确定性结果,或加⑤有可疑感染部位。
二、脓*症高危人群筛选1、脓*症易感人群
越来越多的研究显示,发生脓*症与人体特定基因有关。近年来研究证实,急性感染、脓*症及脓*性休克患者脓*症生物标志物基因的表达存在明显差异,并提出可以将其作为筛查脓*症的有用指标。基因检测作为脓*症生物标志物的敏感度和特异度均高于PCT。这说明,脓*症的发生与人体的体质有关,也显示,可能未来我们可以开发针对感染患者脓*症生物标志基因的快速检测手段。此外,年龄、基础疾病、营养不良及免疫低下等也是脓*症发生的重要因素。年的一项多中心调查结果显示,严重脓*症发生率、住院病死率的危险因素包括恶性肿瘤等慢性合并症、年龄等。入院急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ评分)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS),呼吸功能障碍和心血管功能障碍评分也是评估脓*症及其病死率的重要因素。年的一项多中心前瞻性观察性队列研究结果表明APACHEⅡ及SOFA评分、血流感染、癌症病史与病死率显著相关。年的一项对脓*症患者一年病死率的分析显示年龄、急性肾功能衰竭、合并真菌感染、阴离子间隙和肺部感染是1年病死率的预测因素。2、易引起脓*症的病原类型及感染部位对引发脓*症的感染病原体研究发现,各种感染性病原体在脓*症中所占的比例不同,占最大比例的仍然是细菌,其次是病*。国内的流行病学研究提示半数以上的脓*症患者为革兰氏阴性(G-)菌感染。在Zhou等的研究中,G-菌的感染率可达62.5%,而革兰氏阳性(G+)菌仅占14.5%,但更多的研究认为最常引起脓*症的致病菌为G+菌。真菌性脓*症的发病率在过去10年有所增加,但仍低于细菌性脓*症。这种差异可能源于我们尚缺乏大规模流行病学研究，不同地区及ICU的病原学有所不同;也可能与抗菌药物使用导致病原学的种类发生变化有关。各种病*感染也是引起脓*症的重要原因。年流行全球的新型冠状病*(SARS-CoV-2)通过产生细胞因子以及干扰RAS系统可导致多器官功能障碍综合征(multipleorgansdisfunctionsyndrome,MODS)。针对引起脓*症的感染部位的研究也是研究的热点之一。年的一项多中心研究显示,腹部是引起脓*症最常见的感染部位(72.3%),其次是肺部(52.8%)。而年的多中心前瞻性研究结果显示,肺部感染是脓*症患者最常见的原因,占所有脓*症的50%以上,其次是腹腔感染及泌尿道感染。一项研究发现感染部位不明、胃肠道或肺部感染所致的脓*症的病死率为50%~55%,相比之下,泌尿道感染引起的脓*症的病死率仅为30%。另一项纳入近例脓*性休克患者的回顾性多中心队列研究也报道了相似的结果,即肠缺血所致脓*症患者病死率(78%)最高,尿路梗阻相关的泌尿道感染所致脓*症患者病死率(26%)最低。综上所述,急性感染患者发生脓*症的高危因素包括:①高龄、营养不良;②腹腔、肺部和泌尿道感染;③恶性肿瘤、免疫抑制、呼吸功能障碍和心血管功能障碍等基础疾病等。在急诊临床这类高危人群需要给予高度重视,通过观察临床表现,筛查生物标志物,及早进行防范。三、脓*症的诊断与临床疑似1、脓*症的诊断与SOFA评分
Sepsis3.0提出当患者达到“感染+SOFA评分≥2分”可以诊断脓*症。严格的说，Sepsis3.0涵盖了脓*症定义、脓*症患者的临床诊断标准。SOFA评分是通过测定主要器官功能损害程度对患者进行预后判断的评分系统,多用于ICU病房。通常建议在入住ICU后24h计算该评分,之后每48小时再行计算,因此被称为“序贯”器官衰竭评估。由于需要各种检验数据以及序贯性评价,该评分对住院患者更加合适,对于急诊科早期诊断和快速诊断有一定局限性。SOFA评分的平均值和最高值最能预测脓*症患者的病死率,评分增加30%,则病死率至少为50%,但对预测脓*症的发生参考意义不大。SOFA评分计算方法见表1。2、急诊疑似脓*症依据脓*症3.0诊断标准,器官功能损伤成为必然指标。但在急诊科就诊的感染患者出现器官功能损害之前,可能表现为有效循环血容量不足、严重炎症反应等,专家组认为可以定义为“脓*症前期”或“疑似脓*症”。确定这个时期对PSCC更为重要。急诊科医生通常依据临床资料做出经验性诊断,并依据病情评分将可能发展为脓*症的患者进行排查。2.1快速序贯器官衰竭评分快速序贯器官衰竭评分(qSOFA)是脓*症3.0推荐的用于可疑脓*症筛查的工具(表2)。分析显示,qSOFA评分越高,死亡风险越高,但预测效度在各队列之间差异有统计学意义。在一个入选例疑似感染患者的研究中,qSOFA对院内病死率的预测效度与完整SOFA评分相似:在评分2分,病死率为3%;评分≥2分,病死率分别为24%和18%。但也有研究对qSOFA的敏感度与特异度存在质疑。年一篇纳入38项研究的meta分析显示,与SIRS标准相比,qSOFA预测脓*症病死率的敏感度更低(88%vs.61%),但特异度更高26％vs72%)。与非ICU患者相比，qSOFA对ICU患者的敏感度更高(51%vs.87%),特异度更低(80%vs.33%)。但相比之下,关于急诊科患者的其他回顾性研究指出qSOFA评分的价值有限;其中一项研究报道称,qSOFA识别脓*症的能力不如SIRS,并且另一项报告称qSOFA预测28d死亡的诊断价值低。
2.2NEWS评分有研究报道,改良早期预警评分(modifiedearlywarningscore,MEWS)、国家早期预警评分(nationalearlywarningscore,NEWS)和SIRS评分等早期识别评分系统在预测非ICU患者的死亡和ICU转入方面优于qSOFA。在急诊临床工作中,反映病情变化最敏感的指标不是呼吸、意识改变及血压变化,而是心率(脉搏)的变化。由英国专家提出来的EWS、MEWS和英国NEWS(表3),是急诊医学领域公认的且更为实用的快速评价和病情严重程度分级的工具。医院急诊科都可以得到,而且加入了吸氧措施的修正,对病情的判断将更加准确,特别是有心肺功能改变的患者。因此,NEWS比qSOFA更能全面地评估患者的危重情况。在梁镰静等的研究中,明确了MEWS在急诊患者病情判断中的优势。2.3急诊疑似脓*症诊断标准
患者的临床表现:
①感染或疑似感染患者;
②qSOFA≥2;
③SOFA=1;
④NEWS评分4~6分。
急诊脓*症临床疑似诊断标准:①项加②~④项中任意一项。
四、脓*症的预防与阻断1、及时确定高危人群
所谓高危人群即脓*症易感人群,包括特定基因人群,脓*症高发生率的感染部位、病原体感染的人群。对老年、营养不良、有基础病或免疫低下的患者,应当尽快确定其感染部位及可能病原体；对严重肺部感染、腹腔感染及泌尿系统感染的患者,应当及时进行细胞因子的筛查。任何感染患者都应当及时进行疑似脓*症评估,对SOFA=1分、qSOFA≥2分,或NEWS评分为4~6分的患者应当进行重点