发热待查诊治专家共识
《中华传染病杂志》编辑委员会
中华传染病杂志年11月第35卷第11期
DOI：10./cma.j.issn.-..11.
一、前言“发热待查”是感染科疑难疾病诊治中的难点。合理临床诊治流程可以提高发热待查的诊断水平。为规范发热待查临床诊治流程，《中华传染病杂志》编辑委员会根据发热待查的特点、国内外最新的循证医学证据，于年组织国内有关专家对发热待查的诊治流程进行了讨论，并形成《发热待查诊治专家共识》（以下简称共识）。本共识旨在帮助临床医师在发热待查的诊断与治疗中做出合理决策，但本共识不是强制性标准，也不可能包括或解决发热待查中的所有问题。因此，临床医师在面对具体患者时，应根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。未来将根据国内外的有关进展，继续对本共识进行修订和完善。二、发热待查定义“发热待查”这一概念在我国最早于年见诸于文献，笼统指代“开始症状或物征不典型以致诊断不明确”的发热。而在国际上，最早于年即出现了相关概念，在之后数十年间曾有“feverofunknownorigin”、“feverofundeterminedorigin”、“unexplainedfever”等不同表述。年，Petersdorf和Beeson通过对一系列发热原因不明患者的观察后正式提出发热待查的定义和分类，并沿用至今，成为经典的发热待查概念。年，Durack和Street提出长期发热的住院患者及免疫缺陷患者等特殊人群的病因分布有所不同，宜单独列出，丰富了发热待查的定义。此后，国际上开始逐渐使用“feverofunknownorigin”进行统一描述。20世纪80年代，这一概念进入我国。年，翁心华和徐肇癑教授首次在国内发表文章阐述我国“feverofunknownorigin”的病因分类，并译为“原因不明的发热”。在国内，这一概念也曾在多篇文章中分别被译为“不明原因发热”及“发热待查”。随着国际上相关表述的统一，本共识也建议统一这一概念的中文表述。鉴于我国最早使用”发热待查“这一名词进行描述，因此建议统一采用“发热待查”这一命名。结合国内外文献和临床实践，可将发热待查分为4类：经典型发热待查和特殊人群的发热待查，特殊人群的发热待查又包括住院患者的发热待查、粒细胞缺乏患者的发热待查和HIV感染者的发热待查，见表1。1、经典型发热待查：发热持续3周以上，口腔体温至少3次＞38.3℃（或至少3次体温在1d内波动＞1.2℃），经过至少1周在门诊或住院的系统全面的检查仍不能确诊的一组疾病。系统全面的检查应至少包括3大常规，粪便隐血试验、肝功能、肾功能、电解质、血培养、胸部X线片和腹部B超。且患者无免疫缺陷相关疾病史。2、住院患者的发热待查：患者入院时无发热，入院后发热超过3d，口腔测体温至少3次＞38.3℃（或至少3次体温1d内波动＞1.2℃）。3、粒细胞缺乏患者的发热待查：患者存在粒细胞缺乏（中性粒细胞计数0.5×10e9个/L）；发热超过3d，口腔测体温＞38.3℃（或体温1d内波动＞1.2℃）；体液标本经培养＞48h后结果显示阴性。4、HIV感染者的发热待查：确诊HIV感染，住院患者发热超过3d或门诊患者发热超过3周，口腔测体温＞38.3℃（或体温1d内波动＞1.2℃）。由于特殊人群的发热待查（包括住院患者，粒细胞缺乏患者，HIV感染者）有其特殊的疾病谱及诊治流程，本共识将主要围绕经典型发热待查展开。：统一将“feverofunknownorigin”命名为发热待查。：将发热待查分为经典型发热待查、住院患者的发热待查、粒细胞缺乏患者的发热待查和HIV感染者的发热待查4类。三、经典型发热待查的病因归类引起经典型发热待查的病因超过种，可以归纳为以下4类：感染性疾病、肿瘤性疾病、非感染性炎症性疾病、其他疾病（表2）。不同时期、不同地区、不同年龄的患者、不同医疗资源造成发热待查的病因谱构成比例不同。1、感染性疾病：长期以来一直是引起发热待查的最主要的病因，以细菌感染占多数，病*次之。近年来此类疾病有所下降，尤其在经济发达地区，其所占比例已降至30%左右。在老年发热待查患者中，感染性疾病所占比例也相对较低，可能在发热待查的病因中占第2位或第3位。2、非感染性炎症性疾病（non-infectiousinflammatorydisease，NIID）：该组疾病在发热待查中所占的比例近年来有所上升，占20%~30%。成人still病、系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）等是年轻发热待查患者的常见病因；而老年发热待查患者中，风湿性多肌痛/颞动脉炎等的发病率日渐上升。值得注意的是，类风湿关节炎等非感染性炎症性疾病虽为该类型疾病中的常见疾病，但由于这些疾病症状典型，诊断较为简单，在发热待查患者中所占比例较小。3、肿瘤性疾病：血液系统肿瘤、实体肿瘤中的肾上腺样瘤、胃肠道肿瘤（尤其是结直肠肿瘤）和中枢系统肿瘤相对常见。随着CT、MRI等影像学技术的普及，肿瘤性疾病易于被早期发现，在发热待查中所占比例有所下降。4、其他疾病：约占10%，包括药物热、肉芽肿性疾病、栓塞性静脉炎、溶血发作、隐匿性血肿、周期热、伪装热等。上述4类原因可解释约85%的发热待查病因。尽管医院中，经过较丰富临床经验的医师诊治，并且应用了现代医学仪器、分子生物学与生物化学等诊断技术，但仍有约15%的发热待查患者始终不能查明原因。四、经典型发热待查的诊疗流程建议发热待查的病因复杂，临床表现多样，临床医师如能把握三点：①详细的病史询问；②细致的体格检查；③必要的实验室检查和辅助检查，大多数的发热病因可以查明。根据获得的诊断线索（potentiallydiagnosticclues，PDC）：首先，按以下思路顺序进行病因诊断与鉴别诊断则可显著提高诊断的准确率，即先考虑常见疾病的常见临床表现；其次，考虑常见疾病的少见临床表现；再次，考虑少见疾病的临床常见表现；最后，慎重鉴别少见疾病的临床少见表现。诊疗流程包括四个步骤：①判断是否属于经典型发热待查；②第一阶段初筛；③第二阶段特异性检查；④治疗（包括对症治疗及诊断性治疗）。见图1。（一）判断是否属于经典型发热待查1、发热病程：持续超过3周。一大部分急性发热原因不明，缺乏诊断及定位定性线索的患者为病*感染，这些患者一般情况良好，实验室检查缺乏特异性阳性结果，此时盲目扩大检查范围亦无法提高诊断效率。常见的病*感染3周内有自愈倾向，故发热待查的病程时间定义为超过3周。2、体温：口腔测体温至少3次＞38.3℃或至少3次体温1d内波动＞1.2℃。病程超过3周，口腔测体温＞华氏℉（相当于38.3℃）为发热待查，不超过℉为低热待查。低热待查与发热待查病因不同，部分年轻女性低热待查患者，病程可长达数年，一般情况良好，多次检查未发现阳性结果，可能为植物神经功能紊乱。3、既往疾病史：无免疫缺陷相关疾病史，无免疫抑制药物应用史。免疫缺陷人群的发热病因与经典型发热待查有明显不同，需警惕与免疫功能缺陷相关的机会性感染及肿瘤。4、检查：经过至少1周在门诊或住院的系统全面的检查仍不能确诊。系统全面的检查包括：血常规、尿常规、粪常规+隐血、肝功能、肾功能、电解质、血培养（3次不同部位不同时间抽取）、胸部X线片和腹部B超（肝、胆、胰、脾、肾），仍未明确病因。经典型发热待查的诊断需结合病程、体温、既往疾病史，特别应注意的是，患者应为完善系统全面检查后仍不能确诊的患者。系统全面的检查应包括：血常规、尿常规、粪便常规+隐血、肝功能、肾功能、电解质、血培养（3次不同部位不同时间抽取）、胸片和腹部B超（肝、胆、胰、脾、肾）。（二）病因初筛（第一阶段）第一阶段可在门诊或住院完成，需完善病史采集、体格检查和符合当地医疗水平的无创实验室及辅助检查。1、病史采集：详细而有质量的病史采集是发现诊断线索的首要步骤，先按疾病发展顺序询问病史，然后针对重点线索追溯。一些关键病史往往因患者记忆不清而表述偏差，需反复核实。重视以下几点情况：（1）判断是否为持续发热患者必须同时满足发热待查定义中热程和体温变化的要求，发热应该为其主要临床表现，与疾病进程密切相关。有些患者虽病程长，但发热仅为一次，不能以发热待查的诊断思路来考虑。（2）记录热程热程长短对发热待查的病因分类诊断具有极大的参考价值。一般来说，热程短（数周），有乏力、寒战等*性症状者，在抗菌药物应用、病灶切除、脓肿引流后发热即终止，全身情况也随之改善，有利于感染性疾病的诊断。如热程中等（数月），呈渐进性消耗、衰竭者，以肿瘤多见。热程长（数年），无*性症状，发作与缓解交替出现，有利于结缔组织病的诊断。（3）判断热型随着临床上解热镇痛药、糖皮质激素及抗菌药物的普遍应用，典型的热型例如：稽留热、弛张热、间歇热、波状热等已很少见，但仍需仔细询问发热规律。一些特殊热型有一定的诊断提示意义，例如：Pel-Ebstein热往往可见于一些霍奇金淋巴瘤患者中，隔日热或三日热考虑疟疾可能。（4）按系统顺序询问伴随症状发热的伴随症状有重要的诊断参考价值。初学者为防止遗漏，可按照系统顺序逐一询问：①常见全身症状：畏寒、寒战、出汗、消瘦、皮疹、皮肤颜色改变；②呼吸系统：咳嗽、咳痰、咯血、气急、胸闷、胸痛；③消化系统：纳差、吞咽困难、恶心、呕吐、呕血、口腔及肛门溃疡、咽痛、腹胀、腹痛、腹泻、便秘、黑便；④循环系统：心悸、早搏、水肿；⑤泌尿生殖系统：尿频、尿急、尿痛、血尿、尿量、排尿困难、腰背酸痛、月经、生殖器溃疡、生殖器水肿；⑥内分泌系统：多饮、多食、多尿、生长发育、毛发生长、男性乳头发育；⑦血液系统：瘀点、瘀斑、淋巴结肿大；⑧运动系统：肌肉酸痛、骨痛、肌无力、关节疼痛、关节僵硬；⑨神经系统：头痛、头晕、癫痫、意识丧失。根据症状与体征的特点做出相应的诊断，阴性症状也需记录，可起到鉴别诊断的作用。部分伴随症状提供的诊断线索见表3。（5）获取所有外院相关检查结果根据病史询问的病程进展，观察辅助检查结果动态变化，必要时制作治疗、疗效观察表格，例如：脑脊液治疗观察表，血常规观察表等。部分有创检查可要求借阅标本，重新读片。影像学资料需要按顺序排列后，亲自阅片，疑难者请放射科专家会诊。患者的成系列资料可能对于诊断提供线索。（6）了解相关病史患者的既往史与个人史非常重要，特别是一些流行病学史对于感染性疾病意义重大，往往是诊断的关键，例如：布鲁菌病多见于从事畜牧业（尤其是为动物接生）的人群中；同性恋者及静脉药瘾者的发热待查常以艾滋病或合并机会性感染的可能性较大；冶游史需考虑性传播疾病；有生食习惯者需考虑寄生虫疾病。另外需注意了解既往发热病史、用药史、外科手术史、输血史、动物接触史、职业史、业余爱好史及旅游史等。部分特殊个人史提供的诊断线索见表3。2、全面的体格检查（1）测量体温在对发热待查患者着手进行观察前，首先必须确定患者是否发热。必要时可进行直视下口腔与直肠温度同时记录，有少部分患者为伪装热。每天至少测体温4次，可以为每日6∶00，10∶00，14∶00，18∶00，根据需要可每2~4h1次，测得38℃以上体温时30min复测。测量体温需注意测量方法及换算，并予以相应记录。体温换算约为：肛温-0.5℃=口温=耳温+0.4℃=腋温+0.5℃。测量体温时可以同时测量心率，一般情况下，体温每升高1℃，心率加快10~15次/min。若出现心率未相应增加，需考虑相对缓脉或是伪装热。考虑中枢发热时，可同时测量多部位体温，例如口温+肛温，双侧腋温+肛温等，不符合体温测量换算规律需考虑中枢体温调节障碍，左右侧体温不一致等需考虑下丘脑综合征。（2）细致有重点的入院体检发热待查的入院常规体格检查应做到细致，并根据获得的病史有所重点检查。勿遗漏以下重要体检部位：眼睑、皮肤、甲床、颞动脉（老年人）、口腔（溃疡、牙龈）、浅表淋巴结（滑车）、乳突/副鼻窦压痛、心脏杂音、肝脾触诊、外阴及肛门、“4”字征、神经病理征及脑膜刺激征等。男性患者的睾丸与附睾检查、女性患者的盆腔检查，以及肛指均应列为发热待查体检常规。部分体检线索对应可能疾病见表4。（3）每日常规观察包括每日观察一般情况，检查皮肤、甲床、淋巴结、五官、心、肺、肝、胆囊、脾、外阴及肛门、脊柱与四肢及神经系统等。要重视新出现的尤其是一过性的症状和体征，并据此完善有关的检查，对确诊可有相当重要的意义。3、根据病史和体检的结果完善辅助检查：对所有发热待查患者按照全部病因进行筛查是不现实的，不但加重了社会与患者的经济负担，也使一些本来可以简单诊断的病例复杂化。因此，仔细询问病史，体格检查，按照发热待查诊断思路，寻找诊断线索是非常重要的。诊断与鉴别诊断思路为根据PDC分析：①鉴别感染性疾病与非感染性疾病；②感染性疾病的定位，常见感染部位包括肺部感染、尿路感染、肠道感染、胆道感染等，多具有对应的局部症状，尤其不要遗漏感染性心内膜炎、结核病、局灶感染等；③非感染性疾病分为肿瘤性疾病，结缔组织病及其他类疾病，多为全身累及，少局部定位表现，需根据临床表现、实验室及辅助检查推论。肿瘤中最常见的为淋巴瘤，结缔组织病中最常见为SLE、成人still病等，其他类疾病中包括药物热等。根据可能的诊断，进入第二阶段特异性检查。若未获得诊断线索，可进行发热病因的初步非特异性筛查以提供有用的病因诊断线索。适合作为发热待查非特异性辅助检查的项目多为价格便宜、较为普及、敏感性较高、无创或创伤极小的检查，建议检查项目包括血常规、尿常规、粪便常规+隐血、肝功能、肾功能、电解质、外周血涂片、甲状腺功能、乳酸脱氢酶、肌酸激酶、血糖、血培养3套（需氧瓶+厌氧瓶）、中段尿培养+菌落计数、降钙素原、DIC全套、红细胞沉降率、C反应蛋白、铁蛋白、免疫固定电泳、免疫球蛋白、淋巴细胞亚群分类（T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞）、自身抗体谱、肿瘤标志物、HIV、RPR、TPPA、标准心电图、腹部B超、全身浅表淋巴结超声、胸部CT平扫。应用非特异性检查结果的线索时应注意：①非特异性检查异常指标偏离正常范围的程度越大，对病因诊断的提示价值越大；②非特异性检查的结果在提示诊断线索的同时也能够作为排除某些疾病的线索；③非特异性检查线索需要综合流行病学、病史、体格检查中的线索，综合分析，归纳出最可能的病因诊断方向。部分非特异性辅助检查提供线索的病因诊断提示见表5。4、特殊临床表现可提供的诊断线索（1）伴皮疹皮疹是发热待查患者的重要伴随体征，很有可能为发热待查的病因诊断提供重要线索。在发热待查中，几乎各种疾病均可伴随皮疹的临床表现，包括：①感染性疾病，如EB病*感染、伤寒、感染性心内膜炎等；②非感染性炎症性疾病，如SLE、皮肌炎、成人still病等；③肿瘤，如淋巴瘤等；④其他，如药物热等。临床医师应熟悉各种类型的皮肤损害，